血管性帕金森綜合征的臨床研究進展

劉亙梁，馮濤

1 血管性帕金森綜合征的流行病學與危險因素

2003年的一項尸檢研究提示，血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）占帕金森綜合征的2%～3%[1]。一項納入503例基線存在腦小血管病但無帕金森癥狀的患者的隊列研究在平均隨訪5.2年后，發現15例患者（3%）后續發展為VP[2]。在VP患者中，男性多于女性，這可能與男性患者血管性疾病風險更高有關。此外，VP患者的發病年齡稍高于帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者[3］。

VP的危險因素與腦血管病危險因素存在關聯，包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥、糖尿病、睡眠呼吸暫停、血脂異常等[4]。

2 血管性帕金森綜合征的臨床表現

2.1 運動癥狀 VP常以雙下肢受累為主的帕金森綜合征為典型的運動癥狀，大部分（約90%）患者的首發癥狀為步態異常[5]，包括步伐變小、步速緩慢、姿勢不穩定等，其中“凍結”現象和起步困難更為常見。少數患者雙上肢也可受累，表現為腱反射活躍和姿勢性震顫。一項納入了17例經神經病理確診VP患者的研究提示，僅有2例（12%）患者存在上肢姿勢性震顫，所有患者均未見特征性的靜止性震顫[6]。此外，肌強直、假性延髓麻痹、膝腱反射活躍、錐體束征等癥狀和體征在VP患者中也較為常見[7]。

2.2 非運動癥狀 VP的非運動癥狀主要表現為認知障礙、情感障礙和尿失禁，其他非運動癥狀包括便秘、睡眠障礙、疲勞、直立性低血壓等，嗅覺障礙少見報道。一項神經病理研究納入了28例確診的VP患者，其中有11例（39%）患者存在認知功能障礙[3]。VP患者還可有癡呆癥狀，可能與其皮質下額葉受損有關，常表現為執行障礙綜合征，包括注意力、判斷、語言流暢性等功能受損的癥狀[8-9]。

3 血管性帕金森綜合征影像學的研究進展

隨著MRI和分子影像學技術的發展，腦體積測定、腦白質纖維束成像和黑質紋狀體多巴胺遞質系統病變的可視化技術逐漸成熟，進一步推動了VP的診斷和機制研究。

3.1 影像學技術在VP機制研究中的應用VP的發病機制可能與多種因素的協同作用有關，如基底節神經元網絡損傷、神經微環境的完整性受損等[10]。影像學技術能夠從多種角度剖析VP發生發展的機制，其中高分辨MRI可定量分析特定腦區域的體積，而彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可反映VP患者的腦白質束病變。

高分辨MRI可對腦體積和形態改變進行定量分析，有研究基于MRI的T1WI序列對VP和PD患者進行評估發現，與PD患者相比，VP患者的中腦體積顯著減小，研究者認為中腦萎縮可能是VP患者姿勢不穩和假性延髓癥狀明顯的原因。不過，VP患者中腦萎縮的原因尚不明確，幕上皮質萎縮后的繼發性軸索變性可能參與中腦萎縮的病理過程[11]。

基于DTI影像技術的各向異性分數（fractional anisotropy，FA）和平均彌散率（mean diffusivity，MD）指標可定量測量腦組織水分子擴散的方向和大小，從而反映白質束的完整性和方向性。一項應用DTI序列的研究發現，VP患者額葉-丘腦-內囊的FA顯著低于健康對照，并且雙側額葉至內囊前肢和胼胝體膝部纖維束的平均FA與臨床嚴重程度呈負相關，提示額葉白質微結構破壞與VP的臨床癥狀相關[12]。另一項研究顯示，VP患者人均胼胝體、基底節區白質的FA較PD患者和健康對照均顯著降低，但MD顯著增加，提示VP患者較PD患者存在更嚴重的胼胝體、基底節區白質纖維束損害[13]。

基于SPECT和PET這兩項分子影像技術，可以實現黑質紋狀體多巴胺遞質系統的可視化，為VP發病機制的研究提供新的視角。有學者使用18F-N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4′-碘苯基）去甲基托烷作為多巴胺轉運體示蹤劑，應用多巴胺轉運蛋白（dopamine transporters，DAT）-PET檢查定量分析，發現VP患者紋狀體所有亞區的DAT利用度均較健康對照降低，但高于PD患者。研究同時發現VP組的紋狀體DAT顯像特點為所有亞區廣泛缺失，這有別于PD組不對稱、以殼核后部缺失為主的顯像特點[14]。未來需要更多隊列研究進一步探索隨著VP病程進展的紋狀體DAT縱向變化。

3.2 影像學技術在VP診斷中的應用 黑質MRI影像學的研究進展對于鑒別VP與神經退行性帕金森綜合征具有重要價值。一項基于SWI序列的研究發現，33例PD患者中有31例黑質背側高信號丟失，而在34例VP患者中，僅有15例出現黑質背側高信號丟失（診斷PD敏感度93.9%，特異度92.1%）[15]。黑質背側高信號對VP鑒別診斷的應用價值有待更大樣本量以及超高場強磁共振（如7T MRI）的研究進一步證實。此外，應用MRI的神經黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）也可輔助VP的診斷。有學者比較了VP患者和神經退行性帕金森綜合征（PD、多系統萎縮和進行性核上性麻痹）患者的NM-MRI特點，發現VP患者黑質致密部和藍斑的神經黑色素信號沒有顯著降低，而神經退行性帕金森綜合征患者的黑質致密部神經黑色素信號均存在顯著降低，提示NM-MRI是區分VP和神經退行性帕金森綜合征潛在的影像學技術[16]。

基于高分辨頭顱MRI，有學者分析了VP患者腦室周圍白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）的體積，發現與神經退行性帕金森綜合征患者相比，VP患者的WMH體積更大[17]。另一項應用自動體積形態測量的研究發現，VP患者的WMH和尾狀核體積顯著大于對照組和PD患者（診斷敏感度71%，特異度78%），提示WMH的體積測定可能是VP潛在的影像學標志物[18]。

分子影像技術可定性和定量評估黑質紋狀體多巴胺能神經元突觸前DAT水平，從而輔助VP的診斷。由于VP的臨床異質性，其DAT攝取的模式在不同亞型患者中是不同的：常見的隱匿發病的VP亞型一般顯示DAT攝取正常或輕度減少；卒中后和混合性VP亞型則表現為DAT示蹤劑攝取顯著下降。Zijlmans等[19]發現雙側紋狀體DAT攝取的不對稱指數在PD患者中更高，但在VP患者中比較均衡，提示雙側紋狀體DAT攝取的不對稱指數可能是區分VP與PD的影像學標志物。此外，間碘苯甲呱（123I-metaiodobenzylguanidine，MIBG）作為示蹤劑可顯示心臟交感神經的功能。有研究發現，PD患者總MIBG攝取量減少，而VP患者的總MIBG攝取量正常或輕度減少，提示MIBG可用于VP與PD的鑒別診斷[20]。

分子影像和MRI對于VP的輔助診斷各有優勢，未來可通過多種影像學手段的整合，深入探索VP腦結構與功能變化，從而提高VP診斷與鑒別診斷水平，推進VP的機制研究。

4 血管性帕金森綜合征的診斷標準與分型

由于VP臨床表現的異質性及其與退行性帕金森綜合征的癥狀重疊，臨床上VP的診斷較為困難。一項神經病理研究對261例帕金森綜合征死亡患者進行尸檢，發現23例被病理證實為VP的患者中，僅有3例患者在臨床上被正確診斷[21]。

2004年Zijlmans等[6]提出以下VP診斷標準：①有帕金森綜合征的表現，即必須具有運動遲緩，并具有靜止性震顫、肌強直和姿勢不穩，且排除由原發性視覺、前庭、小腦及本體感覺異常引起的姿勢不穩。②具有腦血管病表現，可以為腦影像學表現，也可以是由卒中引起的局灶性癥狀和體征。③上述①和②之間必須有關聯，例如卒中后急性發病或在1年內逐漸出現帕金森綜合征的表現；隱匿性發病，由皮質下腦白質損害引起的以步態障礙為主的帕金森綜合征。④排除反復顱腦外傷、確診腦炎、發病時有抗精神病藥物治療史、MRI或CT證實腦腫瘤或交通性腦積水、其他原因引起的帕金森綜合征等。

2018年由運動障礙疾病、腦血管病和影像學專業組成的國際專家工作組基于Zijlmans等提出的VP診斷標準，將VP定義為在臨床診斷為帕金森綜合征的基礎上，出現了錐體束征或運動性共濟失調等運動癥狀或非運動癥狀（如認知障礙或尿失禁），且這些癥狀體征可以被其腦血管疾病解剖或影像學結果所證實［22］。專家工作組同時提出了新的VP臨床分型［22］：①急性或亞急性卒中后VP亞型——急性發病，表現為偏側帕金森綜合征，部分患者對左旋多巴治療有效；②隱匿發病的VP亞型——最常見的亞型，其顯著的運動癥狀是步態障礙，病情通常隱匿進展，多巴胺能藥物療效欠佳；③混合性VP亞型——神經退行性帕金森綜合征并存加重帕金森綜合征損害的腦血管病變，從而出現混合重疊癥狀，部分患者對左旋多巴治療有效。

5 血管性帕金森綜合征的治療

5.1 VP血管性危險因素的控制 積極干預腦血管病危險因素對VP患者具有一定益處，但控制危險因素能否有效地延緩VP的進展，仍有待進一步的研究證實。

5.2 VP的藥物治療 VP的藥物治療效果與臨床亞型相關。多巴胺能藥物治療對急性或亞急性卒中后VP亞型患者具有一定療效，但多巴胺能藥物對隱匿發病的VP亞型治療效果差，對混合性VP亞型可能有一定療效。一項薈萃分析結果顯示，約30%的VP患者應用左旋多巴治療后運動癥狀有改善［23］。因此在臨床實踐中，需根據VP的分型，決定是否選擇多巴胺能藥物進行治療。

目前尚缺少治療VP伴認知障礙的臨床研究，2022年發表的《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》指出，膽堿酯酶抑制藥、鹽酸美金剛和植物提取物銀杏制劑對于VP伴發的認知功能障礙可能有改善作用[4]。但以上治療建議仍需要VP相關的臨床研究驗證。

5.3 VP的非藥物治療 有研究提示采用重復經顱磁刺激可改善VP患者的步態障礙等運動功能，提示無創性神經調控療法對VP的神經網絡病變可能具有一定改善作用[24-25]。此外，有研究顯示應用腦內經導管激光治療可改善VP患者的運動和認知癥狀，該研究納入62例VP患者，腦內經導管激光治療組（35/37，改善率94.6%）的運動和認知功能評分改善情況顯著優于藥物保守治療組（14/25，改善率56.0%）[26]。研究者認為該技術通過改善腦微循環、細胞和組織代謝促進大腦的再生，從而改善VP患者的癥狀。以上非藥物治療方法的長期療效以及臨床應用價值仍需更多的臨床試驗進一步驗證。重視超高場強MRI裝置和新型掃描序列等先進影像手段，有助于更準確的診斷VP并闡明其發病機制，為VP的精準醫學提供更多的理論基礎和實現方法。未來要側重于退行性疾病與腦血管病相互影響的病理生理機制研究，從而對VP進行更精準的定義與分型，助力VP的探索和治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

6 問題與展望

近年來，研究者在VP影像和治療方面進行了相關臨床研究，取得了一定的進展，但仍存在以下問題：由于VP的病理研究較少，現有的臨床研究對VP的定義不一致，影響了研究結果的準確性；缺乏針對性較強的治療藥物及方法；混合性VP亞型與退行性帕金森綜合征的關系以及鑒別診斷仍有待進一步研究；現有單項研究中納入的樣本量較小，需要多中心、大樣本量的研究驗證。隨著影像技術不斷發展，需要