輸尿管腹膜后纖維化的治療進展

郭壯昱，黃帥帥，翁國斌

輸尿管腹膜后纖維化是一種罕見的疾病，其典型特征是腹主動脈和髂動脈周圍的組織纖維化累及輸尿管，導致急性或慢性腎功能不全[1]。在Brandt等[2]的研究中發現95.6%的患者存在輸尿管梗阻，而影響雙側輸尿管的患者占比高達55.9%。輸尿管積水是本病的主要特征，輸尿管梗阻引起的繼發性腎功能下降和腎萎縮是該病的常見并發癥，也是患者住院的主要原因。

輸尿管腹膜后纖維化包括特發性與繼發性纖維化。特發性腹膜后纖維化是一種免疫介導疾病，可單獨發展，也可與其他自身免疫性疾病（如自身免疫性甲狀腺炎）或纖維炎癥疾病共同發展[3-4]。近期研究表明，超過50%的腹膜后纖維化與IgG4 相關[5]，雖然IgG4 相關的特發性腹膜后纖維化多數是一種全身性疾病，極少累計單一器官，但相關文獻報道了其僅累及輸尿管的案例[6]。繼發性腹膜后纖維化有多種病因，如藥物（麥角胺、依那西普）、感染（結核）、惡性腫瘤（淋巴瘤）和放射治療[7]。對于該病引起的輸尿管梗阻，治療主要包括藥物、外科保守、外科手術等方面[8]。本文就輸尿管腹膜后纖維化的治療進展進行綜述。

1 內科藥物治療

輸尿管梗阻的治療包括解決梗阻和限制炎癥的進一步擴散。西班牙的一項研究[9]建議將藥物治療作為一線選擇，而不建議優先進行手術治療。該研究表明，藥物組在第一年和第二年的緩解率分別為86.6%和50%，而只接受手術的患者緩解率僅為31.5%。

1.1 糖皮質激素與免疫抑制劑 一線治療為強的松龍0.5 ～1mg·kg-1·d-1不等，后按需減量。研究顯示95%的患者在類固醇治療后實現了輸尿管支架的移除[10]。然而，對于維持治療的持續時間（1～3 年），目前臨床上沒有達成共識[11]。研究顯示，癥狀的緩解大多在開始治療的2 ～6 周內，并逐步實現生化指標的正常化[12]。Binder 等[13]描述了21 例將甲氨蝶呤（MTX）與潑尼松聯合作為誘導治療，然后使用小劑量MTX 作為維持治療的病例報告，該方案明顯縮短了從置入輸尿管支架到拔除的時間[治療組（9.6±4.4）個月，對照組（19.3±3.2）個月]。此外，霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）和環磷酰胺（CyC）等免疫抑制劑也被證明可以聯合糖皮質激素進行治療。

1.2 雌激素受體調節劑 雌激素受體調節劑不作為首選，但其具有抗炎和抗成纖維細胞的作用。研究顯示，接受他莫昔芬（TMX）單一治療的患者中高達65.5%出現了癥狀、影像和生化指標的轉歸[14]。文獻[15]分別統計了50 例糖皮質激素（CS）治療和68例TMX 治療的患者，兩者在明確治療成功率上無顯著差異（72.7%vs 58.3%，P ＞0.05），但在癥狀改善時間、C 反應蛋白和血肌酐水平的短期下降幅度上，TMX 組均低于CS 組（均P ＜0.05）。同時關于TMX維持療法的前瞻性研究報告顯示，盡管其毒性較低，但患者的復發率明顯高于糖皮質激素（33%vs5%）[16]。

1.3 生物制劑 利妥昔單抗（抗CD20 單抗）、英夫利昔單抗（抗腫瘤壞死因子單抗）和西妥昔單抗（抗IL 6 受體單抗）均顯示出在難治性輸尿管積水中的成功應用[15]。

2 外科保守治療

外科保守治療主要包括輸尿管支架置入術和經皮腎造瘺術（PNS）。對此，國內外觀點不一。國外學者認為兩者的適應證僅為無尿、進展性/非藥物相關性急性腎損傷（AKI）或尿路感染，是否出現腎積水不作為介入治療的絕對指征[7]；國內的觀點則較為寬泛，認為輸尿管支架置入術對大部分輕度腎積水患者適用，PNS 主要適用于伴有腎功能不全或基礎狀態較差的梗阻患者[17]。若出現阻塞性急性腎功能不全時，應優先考慮修復腎功能，必須依靠介入手術快速解決梗阻狀態，目前國內外多采取輸尿管D-J管置入術，可以克服腎造瘺術創傷較大、恢復期長、生活質量降低等缺點。支架置入術的弊端在于很可能在狹窄且節段較長的輸尿管中失敗，且輸尿管支架會刺激輸尿管壁，逆行尿路造影術難以確認尿流，梗阻的改善情況通常很難評估，在此類患者中，應考慮PNS，相比之下順行腎盂造影術可以更準確地評估輸尿管疾病的預后狀況[18]。

保守治療的局限性在于輸尿管支架需要定期更換，易引起支架管結垢、膀胱刺激癥狀、血尿和尿路感染等相關問題，而PNS 主要與生活質量受損和導尿管所致的感染、梗阻和脫出有關[8]。國內學者建議將藥物與支架聯合應用，患者需定期復查血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）及肌酐（SCR），若三者達到正常值，則拔出D-J 管，定期復查輸尿管積水是否改善；若數值指標仍較高，則定期更換D-J管并口服上述藥物治療，復查直至三者恢復到標準值后，拔出D-J 管[17]。國外則認為輸尿管支架在外源性輸尿管梗阻中用于尿路引流的療效仍然值得商榷，因為在計劃使用糖皮質激素的過程中，輸尿管梗阻也可以得到解決，外科醫生應該嘗試盡快取出輸尿管支架或PNS[19]。

3 外科手術治療

在因藥物緩解不完全或合并纖維狹窄而持續壓迫輸尿管的情況下，由于腫塊的纖維成分遠遠超過了炎癥性成分，應該考慮手術治療，其中以輸尿管松解術最為多見。近年來輸尿管松解術后的帶血管蒂大網膜包裹固定術或腹腔內化術由于具有遠期療效顯著、術后并發癥少、復發率低的特點，正逐漸取代單純輸尿管松解術成為主流；當有癥狀的尿路梗阻持續存在（如復發性輸尿管絞痛、復發性尿路感染）及腎核素檢查發現腎功能不全時，可以考慮行腎切除術[20]。

3.1 輸尿管松解術的不同手術途徑

3.1.1 腹腔鏡下輸尿管松解術（LU） 隨著腔鏡技術的成熟與發展，國內外關于腹腔鏡治療腹膜后纖維化RPF 的報道開始增多。Azawi 等[21]比較了開腹和腹腔鏡技術的發病率和治療效果，結果沒有發現任何影響中轉開腹手術的特定診斷或術前變量，也沒有出現腹腔鏡術后的不良結果。兩組并發癥發生率都為8%，術后影像顯示兩組患者梗阻消失（94%vs 97%）。目前國內外研究認為LU 與開放輸尿管松解術的成功率相當，在手術時間、術中出血量以及并發癥發生率方面，LU與開放手術相比無統計學差異，但LU 腸功能恢復更快，住院時間更短[22]。

3.1.2 機器人輔助下輸尿管松解術（RU） 機器人手術相比于LU表現出了更小的組織創傷和隨后出現的組織纖維化反應，在放大的三維空間中和輔助解剖下提供了精準的手術動作[23]。Keehn 等[24]報道21 例采用RU 治療的隨訪資料，平均隨訪時間超過20 個月，輸尿管梗阻癥狀緩解達到100%。文獻[25]比較了LU和RU 的術中數據，RU 在平均手術時間和平均住院天數均低于LU 且無并發癥，LU 組術中有12 例并發癥，包括輸尿管、腎盂、需要切開的髂靜脈的損傷。Bozaci 等[26]強調了深層組織活檢的重要性，機器人技術的使用可能會提高活檢標本的質量。

3.2 輸尿管松解術的改良手術方式

3.2.1 大網膜包裹輸尿管 目前國內較為常見認可的手術方式是將輸尿管松解后用大網膜包裹。將大網膜游離后分離輸尿管，大網膜置于輸尿管后方并繞過，固定網膜后縫合使之成為“袖套”包裹輸尿管。劉鋒等[27]報道了22 例該術式，術中無明顯并發癥，術后隨訪2 年發現15 例術前腎功能異常患者腎功能指標均恢復正常，19 例輸尿管積水消失。王順良等[28]實施了4 例該手術，術后經B超、靜脈尿路造影（IVU）等復查皆提示輸尿管無梗阻，隨訪8 個月至3年期間未出現輸尿管再次狹窄且患腎功能恢復良好。

大網膜包裹輸尿管相比單純輸尿管松解術，具有以下優點：（1）大網膜可以作為有效的屏障分隔輸尿管和纖維化的后腹膜，而其本身不受纖維化影響；（2）輸尿管被大網膜“袖套狀”包裹更加符合輸尿管的生理性蠕動功能，可以有效加快術后功能恢復；（3）包裹后的輸尿管具有更佳的血供。值得推薦的是筆者中心優先將大網膜上下固定在腰大肌和腎周筋膜，將輸尿管進行袖套狀包裹，不但保證了任何條件下輸尿管與后腹膜組織的分離，還滿足了將累及輸尿管足夠完全包裹的同時兩者均無張力。

3.2.2 腹膜內化輸尿管 即將腹膜關閉在輸尿管后方，使腹膜與在腹腔中的輸尿管分離開來。劉貴中等[29]報道了11 例行輸尿管松解后腹膜內化的積水患者，其中9 例于術后解除了梗阻，血肌酐與尿素氮恢復正常；2 例患者于術后3、6 個月出現對側腎積水。他們認為單側的腹膜內化術可能導致對側腹膜后滲出、纖維粘連，加快對側纖維化病變進程，因此建議預防性行雙側輸尿管腹膜內化術，同時認為此術式仍然是目前治療輸尿管積水最為有效的手術方式。管習國等[30]實施完成了4 例腹膜內化術，平均手術時間187 min，術中出血量60 ml，且未發現明顯術后并發癥。與大網膜包裹相比，Bozaci 等[26]將單中心數據整合后發現兩種手術療效結果對比差異無統計學意義。

3.2.3 生物膜包裹輸尿管 Kamihira 等[31]發明了一種由羧甲基纖維素制成的生物可吸收薄膜（Sepra膜）來包裹輸尿管。在常規行輸尿管松解后，Sepra膜被切成3 ～4 cm的正方形薄片，分別插入游離輸尿管的下方和上方。輸尿管保持在原來的位置，使其遠離纖維化，術中置入引流管后2 ～6 d 拔除。他們統計了行Sepra 膜包裹輸尿管的8 名患者，術中術平均出血量39 ml，平均手術時間154 min，術后血肌酐水平都得到降低且無嚴重并發癥發生，在平均17 個月的隨訪期內，未觀察到患側輸尿管再狹窄。

Sepra 膜具有以下特點：（1）沿著狹窄的輸尿管線條樣將輸尿管和周圍組織分開；（2）術后膜逐漸降解，殘留的腹膜樣結構繼續使輸尿管遠離纖維化組織；（3）可以適用于輸尿管的任何位點和狹窄長度。這是隔膜包裹區別于腹膜內轉位或大網膜瓣的優點；但局限性在于，輸尿管固定完成后不能按需調整。

3.2.4 人工血管包裹輸尿管 Safioleas 等[32]報道了1 例單側輸尿管松解后，用人工血管（聚四氟乙烯移植物）包裹輸尿管防止腹膜后纖維化的侵襲，患者順利出院，但遺憾的是作者未對預后進行具體的評估。

筆者認為手術方式應不僅僅局限于輸尿管松解術。對于輸尿管受累節段較長或者廣泛纖維化的患者可考慮腸代輸尿管；對于短程或遠端輸尿管狹窄通常可以通過切除狹窄并隨后的端-端吻合、輸尿管膀胱吻合術或Boari瓣輸尿管再植入術或輸尿管吻合術來治療。有文獻報道了3 例輸尿管狹窄段切除和端-端吻合、1 例左側輸尿管膀胱再植和右側輸尿管膀胱壁瓣吻合術、1 例輸尿管粘連松解術和腸代輸尿管術，其中，腸代輸尿管術由于術式復雜，術后易出現腸瘺尿瘺，對于其他術式，他們比較了患者的術前術后癥狀、腎功能、影像學結果，發現梗阻都在術后得到了有效解除，但缺陷是仍然存在一定的復發率[33]。

綜上所述，輸尿管腹膜后纖維化的手術治療可能不能改善疾病本身的潛在纖維化過程，但它確實緩解了梗阻和尿毒癥的癥狀[7]。Keehn 等[24]對比了手術與藥物的預后發現：接受手術的患者中，6 個月時在影像上顯示梗阻完全消失，很好避免了二次手術；而最初接受內科治療的患者中，70%的患者在術后6 個月表現出梗阻消退，其中30%的患者需要二次干預以治療頑固性梗阻。Aguiar 等[34]也強調了手術干預的重要性：除了一經發現就不能手術的極端RPF 病例，特發性RPF 的治療應該在病理活檢證實診斷后迅速地進行手術。

4 展望

筆者想強調的是治療輸尿管腹膜后纖維化的不同方法，包括藥物和外科治療，是一項多管齊下的工作，旨在緩解癥狀，保護腎功能。治療方法取決于確診時的疾病階段，對于藥物治療，雖然缺乏達成共識的對照試驗，但大劑量皮質類固醇在大多數情況下有效。在難治性病例中，生物制劑和其他免疫調節劑也展現了一些希望。外科治療可以是暫時性操作的形式，如經皮腎造瘺術或輸尿管支架置入術，也可以通過不同的輸尿管松解術來提高療效。盡管國內外的觀點不盡一致，但手術治療在當下癥狀的改善上著實展現了顯著的優勢。隨著治療方案的個體化發展，腹膜后纖維化的長期預后仍然需要大樣本的研究來評估。