肺癌合并冠心病診治進展

陳明彩，徐衛峰

肺癌是僅次于乳腺癌的全球癌癥死亡主要原因之一[1]，也是我國致死率第一的惡性腫瘤[2]。肺癌主要包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中為數較多的是NSCLC，而SCLC 除了少數早期患者外，大多是予以化學治療和放射治療。冠心病（CAD）是由于心肌缺血或缺氧壞死引起的一系列臨床表現的心血管疾病。CAD和肺癌有著共同的危險因素和相同的生物學途徑。肺癌與CAD 之間會相互影響，使病情更加復雜，增加治療難度，早期發現和識別CAD 或CAD 的危險因素對肺癌患者而言是必要且關鍵的。肺癌術前首先進行心臟優化能改善患者接受抗腫瘤治療的條件，提高遠期生存率或生存質量，減少患者的痛苦和死亡危險，但癌癥患者抗腫瘤治療導致CAD的管理是一項重大的挑戰。

1 肺癌與CAD 的共同危險因素

1.1 吸煙 吸煙被認為是肺癌和心血管疾病一個主要可預防的危險因素。吸煙歸因死亡的總人數中，男性死亡人數明顯高于女性，且疾病構成中癌癥占比高達42.6%（主要為肺癌60.4%），其次就是CAD和糖尿病，而女性疾病構成是以CAD 和糖尿病為主，肺癌處于第二位[3]。煙草及煙霧是一種有毒和致癌的混合物，煙草中的尼古丁、血栓素、一氧化碳等均能通過氧化應激損傷血管內皮，引起血管內皮功能障礙，導致血小板在內皮細胞聚集，同時增加氧化低密度脂蛋白和脂質過氧化產物含量，進而形成血栓。不僅如此，吸煙還能使血液處于高凝狀態，除了增加CAD 風險，還能加重CAD 血管的阻塞程度[4-5]。

1.2 不健康飲食 飲食習慣中，進食大量含高脂肪而低纖維的食物會增加患癌的風險，同時引起肥胖、糖尿病等增加CAD 風險。富含纖維的食物具有抗癌作用，還能減低血液中的膽固醇，減少心血管疾病的發生[6]。

2 肺癌與CAD 的共同生物學途徑

至今已有許多明確的證據表明炎癥在腫瘤發生中起著關鍵作用[7-8]，且炎癥與氧化應激反應存在密切聯系，是癌癥與CAD 的共同生物學途徑。慢性炎性細胞能夠產生大量的活性氧（ROS）以募集更多活化的免疫細胞，最終導致細胞增殖失調引起腫瘤前狀態。當抗氧化反應不足以對抗炎癥細胞產生的ROS 時，不可逆氧化損傷可能會導致癌基因和抑癌基因失調[9]。當然，ROS 在CAD 的發病機制中也發揮了巨大作用，尤其是低密度脂蛋白的氧化改變具有促進動脈粥樣硬化的功能，在從內皮功能障礙到斑塊破裂引起心肌梗死的整個過程中產生關鍵作用。慢性炎癥會導致內皮功能受損以及表達黏附分子，使得單核細胞進入內膜下成為巨噬細胞，在吞噬脂質后形成泡沫細胞沉積于內膜下，并不斷發展后引起CAD。在CAD 的傳統危險因素中，高血壓、高血脂及高血糖均能引起炎癥介導脂質沉積，最終形成血栓導致心肌供血不足或缺血疾病。

3 肺癌與CAD 相互作用

心血管疾病是癌癥患者的主要死亡原因之一，這兩種疾病也常發生在同一患者身上。肺癌患者在癌癥確診前可能就已存在CAD或與肺癌同時確診，但也可在肺癌確診后出現新確診的CAD，后者原因可能是與肺癌其本身或放化療引起的心臟副作用相關[10]。癌癥患者由于化療的心臟毒副作用增加了血管內皮粥樣斑塊和急性血栓的形成，同時加速冠狀動脈痙攣，最終導致急性冠狀動脈綜合征，其機制包括內皮細胞損傷、功能障礙及血小板聚集增加等。除了化療藥物對心臟有毒副作用外，放射治療也被證明會增加CAD 的風險[11]。因而術前心臟風險評估和個體化監測有助于預防放化療后的心臟事件[12]。

4 肺癌合并CAD 的診斷

現今癌癥患者可以通過手術治療、放射療法和化學療法、免疫及靶向治療來延長生命，但其遠期生存率及生存質量受治療方法的影響，其中放化療相關的心臟毒性影響至關重要。既往CAD 患者接受抗腫瘤治療后有更大概率發生治療相關的CAD 急性事件，為了早期識別診斷癌癥患者CAD，在抗腫瘤治療前進行臨床評估和必要的心肌缺血檢測是十分關鍵的[13]。目前診斷肺癌患者CAD 的方法與非癌癥患者一致，主要包括心肌標志物、心電圖、超聲心動圖、心血管CT 及冠狀動脈造影等。

4.1 心肌標志物 臨床上發現心肌損傷常用的心肌標志物包括肌紅蛋白（Mb）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白（IcTnI）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。Mb 敏感性較高但特異性不強，CK-MB與肌鈣蛋白是心肌損傷的特異性標志物。

4.2 心電圖 常規心電圖及24 h 動態心電圖檢查操作簡單、無創，費用低，對于診斷CAD的參考價值高，也是臨床診斷CAD 常用的檢查手段。

4.3 超聲心動圖 除了心肌標志物及心電圖外，超聲心動圖也能為CAD診斷及預后提供有利的價值。斑點追蹤超聲心動圖作為非侵入性檢查手段，可以識別微小的心肌損傷定位缺血區域，并在預測CAD方面能夠提供一個良好的結果[14]。

4.4 心血管CT 冠狀動脈鈣化（CAC）是CAD 的特異性標志物，非侵入性的CT 冠脈造影對冠狀動脈的鈣化有著較高的敏感度，成為可疑CAD患者的一線檢查方法[15-16]。冠狀動脈CT 血管造影術可以識別高危斑塊及量化斑塊負荷，是一種有效的非侵入性影像學檢查方式，其陰性結果在診斷CAD中有很大的價值，正逐漸成為診斷CAD 的一線方法[17]，可以避免不必要的侵入性檢查，適用于疑似非ST段抬高心梗患者。

4.5 冠狀動脈造影 近些年冠狀動脈造影在臨床中的應用與日俱增，對CAD的診斷及治療起著巨大作用，是診斷CAD 的“金標準”。冠狀動脈造影結合血管內超聲（IVUS）以及光學相干斷層成像（OCT）技術的發展使得病變更加可視化[18]，但冠狀動脈造影是有創檢查手段，存在一些并發癥可能，如橈動脈閉塞等。

5 肺癌合并CAD 的治療

癌癥患者CAD 風險增加主要原因包括肺癌和CAD 有共同的風險因素，抗腫瘤治療相關的心血管毒性作用以及肺癌本身誘導的促炎癥反應和血液高凝狀態。臨床對于CAD 的治療方式主要有藥物保守治療、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及冠狀動脈旁路移植術（CABG），其中CABG 包括體外循環旁路移植術（CPB-CABG）和非體外循環不停跳冠狀動脈旁路移植術（OPCBG）兩種方式。

5.1 CAD 患者新確診肺癌的治療 既往患有CAD且新確診為肺癌患者CAD 治療使用藥物保守治療更合適。在耐受且無禁忌的情況下給予中等度用藥，類似于預防CAD 是合理的，而有急性冠脈綜合征（ACS）的患者給予高強度或者最大耐受劑量的他汀類藥物[19]。肺癌患者的CAD 具有特殊性，患有CAD的肺癌患者肺癌術后并發癥風險會增加。既往行PCI的CAD 患者行肺癌手術時，圍術期使用抗血小板治療不會增加死亡率，但會增加出血風險[20]。但也有研究認為術前予以停用抗血小板治療是安全的[21]。對于既往接受CABG 的患者行肺癌手術較未接受CABG 的患者術后出血風險翻倍，另外需面臨移植血管粘連的難題，這大大增加了手術的難度[22]。

5.2 肺癌患者新確診CAD的治療 CAD的治療基石是他汀類藥物和抗血小板藥物。化療引起CAD的初始治療策略是藥物治療[23]，放療患者預防性使用他汀類藥物是有好處的，但放療通常引起多支冠狀動脈彌漫性病變，且好發于近端或開口處，最終需要經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術干預治療[19]。

慢性穩定性CAD 患者建議通過藥物治療控制癥狀，而急性冠狀動脈綜合征患者需進行冠狀動脈血運重建，因CABG 的手術難度較大而常選擇介入治療，使用球囊擴張和支架置入。大多癌癥患者只要有介入治療的臨床指征，都可接受微創的冠狀動脈血管成形術[24]。但不論既往診斷還是目前診斷肺癌的患者住院死亡率風險較高，若是發生轉移，PCI術后預后較差及并發癥風險增加[25]。

5.3 同時確診肺癌與CAD 患者的治療 同時確診早期肺癌和CAD的患者通常需要多學科協作治療。對于需要手術的早期肺癌和CAD患者，治療方案也有同期手術和分期手術的不同選擇，各有其利弊。若是選擇分期治療，患者需要接受兩次手術，治療時間就會延長，且費用負擔也會增加，但手術風險較同期手術低[26]。分期手術：（1）先行心臟疾病手術，那么惡性腫瘤的延期治療可能會引起癌癥進展的風險[27]，以及免疫功能的降低，增加隨后惡性腫瘤手術的并發癥。但也有研究指出延期肺癌切除手術并不會增加腫瘤的進展風險[28]。（2）先行惡性腫瘤手術，圍術期冠狀動脈的損傷會加重心肌缺血和心功能不全，增加圍術期死亡率[29]。另外，多項研究表明同期行非體外循環冠狀動脈旁路移植術和肺切除術是安全可行的[30-33]。

5.3.1 分期治療 同時確診早期肺癌和CAD 的患者可選擇分期治療。但對于分期治療先行PCI 方案，尤其是藥物洗脫支架，術后通常需要強化抗血小板治療3 ～6 個月，甚至12 個月[30]。藥物洗脫支架不常用于肺癌手術，由于雙聯抗血小板治療（DAPT）通常需要6 個月時間，而金屬裸支架DAPT 周期最短可縮至1 個月[28]。一項回顧性研究顯示，對支架置入術后患者行NSCLC手術，不良心臟事件的增量風險在支架置入后的最初6 個月最高，故在支架置入6 個月后行肺癌手術最為有利[31]。此外PCI 術后6 周內行腫瘤切除術的術后主要并發癥是心肌缺血，因此建議兩次手術時間間隔至少3 個月。另外一種替代方法是先行CABG，術后1 ～3 個月后再行腫瘤切除術[34]。目前對于CAD 合并肺癌的分期治療的選擇策略更傾向于先行PCI 或CABG 后行肺癌切除術。雖然肺癌患者確診后需要盡早行手術治療，避免引起惡性腫瘤病情進展，但惡性腫瘤本身可引起血液高凝狀態和慢性炎癥反應，也會加重CAD，在未穩定心臟疾病的情況下行肺癌切除術可能會導致圍術期出現致命性并發癥[29]。

5.3.2 同期治療 隨著外科手術的發展，同期手術的治療手段已經逐漸成熟，其優點是減少患者治療的周期及費用負擔[32]。同期手術一般先行CABG（包括CPB-CABG 和OPCABG），它是最無菌的手術，可以確保術中有足夠的冠狀動脈血供，以避免術中冠狀動脈疾病和心臟功能障礙[29，32，34]，提高后續肺葉切除的安全性。CAD 合并肺癌的同期手術，一般建議行OPCABG。CPB 需要全身肝素化，會引起血小板功能障礙，增加出血、全身性炎癥反應綜合征、肺水腫和腫瘤細胞擴散的風險，一般用于特殊疾病[34]。也有研究指出OPCABG 是降低術后出血風險的一種方法[33，35]。

6 總結及展望

肺癌是我國發病率及致死率最高的惡性腫瘤，盡管肺癌的治療手段提高了患者的生存率，但肺癌合并CAD 患者的預后受其嚴重影響，這與肺癌和CAD 相同的危險因素，增加CAD 的風險相關。癌癥患者的CAD 管理是一個難題，早期識別及診斷CAD 顯得尤為重要，抗腫瘤治療前進行心臟評估及優化也不可或缺。肺癌患者的CAD 及抗腫瘤治療需要經過多學科討論和多中心合作，提供個體化方案，更重要的是在科學研究上探索更多抗腫瘤治療相關心臟毒性的機制，這對于積極預防肺癌患者發生心血管疾病至關重要。