眼部組織細胞增生癥診療進展

喬俊逸,何為民

眼部組織細胞增生癥是一組罕見的成人及兒童均可發病的異質性疾病,其臨床及影像學表現無特異性,臨床上該類疾病的診療存在巨大困難。隨著對組織細胞增生癥分子機制的研究,BRAFV600E突變基因的發現使人們對組織細胞增生癥有了進一步的認識,也使多數患者能夠得到針對性的治療。診斷的金標準發展為組織病理活檢聯合突變基因的檢測,治療方式不再是單一的手術切除治療,靶向治療對MAPK-ERK通路中突變基因陽性的患者也有極好的療效。但是眼部組織細胞增生癥類型眾多且常常涉及多個系統,臨床表現多樣,對其早期、正確地診斷仍面臨挑戰。因此本文就近年眼部組織細胞增生癥的診療進展進行文獻復習,總結眼部組織細胞增生癥的臨床病理特征并對最新的治療進展進行綜述,旨在提高臨床醫生對該疾病的診療水平。

?KEYWORDS：histiocytosis; ocular; Langerhans cell histiocytosis; non-Langerhans cell histiocytosis

0 引言

組織細胞增生癥是一組罕見的成人及兒童均可發病的異質性疾病,以單核巨噬細胞系統的細胞浸潤為特征,幾乎所有器官都可受累,好發于皮膚、骨、肺、淋巴結、中樞神經系統和心臟,眼部少見[1]。組織細胞增生癥的分類最初于1987年由組織細胞協會(HS)工作組發布,根據受累細胞和增殖類型將其分為三類:(1)朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH),源于樹突狀細胞;(2)非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥(non-Langerhans cell histiocytosis,NLC),源于單核巨噬細胞;(3)惡性組織細胞增生癥(malignant histiocytosis,MH)[1]。隨著基因測序技術的發展,人們在LCH中發現了BRAFV600E的突變,這徹底改變了人們對組織細胞增生癥的認識。2016年,組織細胞學會根據臨床、組織學和分子特征將組織細胞增生癥重新分為五組(L、R、C、M和H)[2]。目前,大量關于組織細胞增生癥的研究正在進行中,病理診斷技術的發展以及靶向藥物的治療使得該病的死亡率不斷降低。然而該病的類型繁多且臨床表現多樣,早期、正確地診斷仍然面臨極大挑戰。由于眼部組織細胞增生癥的發病率低,目前多數文獻報道都集中在單一類型,如兒童或成人LCH、埃爾德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease,ECD)、幼年黃色肉芽腫(Juvenile xanthogranuloma,JXG)或Rosai-Dorfman 病(Rosai-Dorfman disease,RDD),且多為病例報道。因此本文就近年眼部組織細胞增生癥的診療進展進行綜述,以提高臨床醫師對此病的認識。

1 組織細胞起源

組織細胞是免疫系統中的一類細胞,能夠捕捉、加工、處理抗原,并將抗原呈遞給抗原特異性淋巴細胞,也稱為抗原呈遞細胞。組織細胞的主要功能可以分為兩類,即吞噬傳遞抗原和激活適應性免疫,對應兩種不同功能的細胞,即巨噬細胞和樹突狀細胞。巨噬細胞的主要功能是吞噬和消化組織中的凋亡細胞、碎片和病原體,而樹突狀細胞則通過呈遞與Ⅱ類主要組織相容性復合物相關的抗原啟動T細胞依賴的免疫反應[3]。樹突狀細胞在表皮內、黏膜或支氣管上皮時稱為朗格漢斯細胞,當局部存在炎癥時,朗格漢斯細胞遷移到對應引流的淋巴結,并分化為并指狀樹突細胞,進一步發揮抗原呈遞作用,從而啟動適應性免疫應答。組織細胞也在炎癥的啟動和調節中發揮關鍵作用[4]。

2 疾病分類

組織細胞增生癥最初被分為三類,分別基于受累細胞(單核巨噬細胞或樹突狀細胞)和增殖類型(炎性刺激反應性增殖或惡性增殖),這一分類由組織細胞學會工作組于1987年發表[1]。然而,這三個類別的組織細胞增生癥在分子改變和臨床病理表現上存在相似之處。因此,組織細胞學會在2016年重新修訂了分類,并根據臨床表現、組織學和分子特征將組織細胞分為五組(L、R、C、M和H)(圖1)[2]。

3 病因及發病機制

組織細胞增生癥的病因及發病機制尚未完全明確,但可能與免疫失調、環境刺激、遺傳及外傷等因素有關。目前認為有兩種可能的發病機制,即免疫調節異常和腫瘤性增殖。

3.1免疫調節機制一種觀點認為組織細胞增生癥是炎癥因子介導的反應性增生性疾病。在LCH的病變組織中,除了有特征性的病理性樹突狀細胞的增殖和聚集,還有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的炎癥浸潤[5],這些細胞會互相刺激并產生大量的細胞因子,從而在病變組織中構成一個“細胞因子風暴”,導致免疫功能異常[6]。全身和局部炎癥似乎是器官損害的主要驅動因素。

3.2腫瘤性增殖機制自BRAFV600E突變在LCH中被發現,徹底改變了人們對組織細胞增生癥的認識,從而也開啟了該病靶向治療的時代。BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶,是MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)信號通路中最重要的轉導因子。正常情況下,BRAF蛋白只有被RAS激酶磷酸化之后才有激酶活性,當BRAF基因發生激活突變后,突變的BRAF蛋白一直處于激活狀態,會導致其下游靶向蛋白上調,進而出現組織細胞過度增殖,最終導致腫瘤形成[1]。研究發現,在超過90%的LCH和ECD病例中存在MAPK通路突變,LCH或ECD患者活檢樣本中BRAFV600E被檢測到的頻率為50%～60%,在缺乏BRAFV600E突變的LCH和ECD活檢樣本中MAPK信號通路也包含其他類型的基因突變[7],如MAP2K1、ARAF、NRAS和KRAS等[8]。

4 臨床表現

組織細胞增生癥可發生于各年齡段,男性多于女性[1]。其臨床表現多樣,取決于發病部位和對特定器官系統的影響,眼部受累約占組織細胞增生癥的20%,各類型占比略有不同,見表1[9-27]。

表1 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床特點及影像學比較

眼部LCH以侵蝕眶骨為特征,多為孤立的骨質病變并伴有軟組織腫塊[21],也可合并多灶性病變或多系統病變[28]?；颊咄ǔ１憩F為單側眼瞼及眶周局部皮膚紅腫疼痛,眶緣可捫及固定硬性腫物,伴有眼球突出、眼球運動受限及上瞼下垂等癥狀。

眼部ECD以眼眶內病變組織浸潤性生長為特征,患者通常表現為眼球突出、眼瞼腫脹、眼痛流淚等癥狀,當病變侵犯視神經可引起視力下降或失明。此外,病變還可侵犯脈絡膜和視網膜[29-30]。眼部ECD通常伴有全身癥狀,最常見為長骨、中軸骨及四肢骨的對稱性骨質硬化,約50%患者伴有骨痛;當病變侵犯腹膜后和腎臟時,患者通常表現為特征性的腹膜后纖維化,有時可伴有雙腎積水[31]。此外,心血管及呼吸系統也可受到累及,出現心包炎、心包滲出或積液、胸膜增厚、胸腔積液等表現[32]。

眼部JXG以眼表或眼內孤立性腫塊為特征,通常表現為虹膜內或角鞏膜緣光滑、淡黃色單發結節[22],也可累及結膜、角膜、脈絡膜、視神經、眼眶及眶周皮膚[33]。自發性前房積血是虹膜JXG的常見表現,進一步可出現繼發性青光眼、新生血管等相關并發癥威脅視力[34],目前認為JXG是兒童前房積血最常見的原因[19]。

眼部RDD常為單側眼眶無淋巴結受累的孤立性腫物,表現為眼球突出及活動受限,也可出現眼內腫物,葡萄膜炎,漿液性視網膜脫離等眼內表現[23]。眼眶病變常為單灶性病變,眼內受累的RDD常累及呼吸系統及心血管系統等其他系統,常伴有發熱、貧血、白細胞升高、血沉加快等全身表現[35],故以眼內受累為表現的RDD可能更具侵襲性,往往需要進一步的系統性評估[23]。

當眼部組織細胞增生癥表現為眶周皮膚黃色瘤時稱為成人眼眶黃色肉芽腫病(AOXGD),以雙眼高出皮面的局限或彌漫性黃色浸潤性皮膚病變為特征,伴眼瞼無痛性水腫,也可出現淚腺腫大、淚腺脫垂等體征[36]。AOXGD可分為4個亞型,即成人起病的黃色肉芽腫(AOX)、壞死性黃色肉芽腫(NBX)、ECD和成人起病的哮喘和眼周黃色肉芽腫(AAPOX)[13],其中壞死性肉芽腫最為常見,ECD次之,見表2[13,16-17,20,36-38]。除了眼部表現,AOXGD通常伴隨一些嚴重的并發癥(如副蛋白血癥、多發性骨髓瘤等),若不及時處理,患者常因并發癥而死亡[36]。AOXGD的眶周病變通常在全身病變前出現,若能在嚴重的并發癥出現之前及時治療,通常預后良好[36],因此眼科醫生在懷疑患者為AOXGD時,應完善系統的篩查并進行適當的轉診。

表2 眼眶AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床及病理表現

5 輔助檢查

眼眶CT和MRI是評估組織細胞增生癥眶內病灶范圍和性質的最常用影像學手段。組織細胞增生癥在影像上常表現為眼眶內占位性病變,眼眶內突出的均質軟組織腫塊,可破壞周圍軟組織及骨組織,也有少數患者可見眼外肌和視神經的包裹或浸潤,見表1[10,25]。超聲生物顯微鏡(UBM)可以觀察眼前段病變與鄰近組織的關系,可提供有關眼部JXG是否適合手術治療及治療后病變變化的有價值信息[22]。評估其他系統和全身情況對于診斷和判斷病情也至關重要[9],對疑似組織細胞增生癥的患者完善外周血的檢查包括血細胞計數、血沉、C反應蛋白和免疫球蛋白水平[39]及全身影像學檢查是十分必要的,但是否需要對每一位組織細胞增生癥患者進行全身成像,如僅皮膚受累或僅孤立眼眶病變的患者,這一點仍存在爭議[40]。但是在沒有完善檢查的情況下,患者是單系統受累還是多系統受累是未知的。因此,對疑似多系統疾病的患者應考慮進行全身影像學檢查。目前18F-FDG PET/CT因其可以提供病灶的功能與代謝分子信息,可以彌補CT局部觀察的局限性,是評估是否有多器官受累的首選影像學方法[11]。

6 病理表現

組織細胞增生癥的病理表現以巨噬細胞或樹突狀細胞表型的腫瘤細胞浸潤為特點,伴有不同程度的纖維化和炎性細胞浸潤,見表3[13,20,22,41-44]。免疫組織化學(IHC)檢查和BRAFV600E突變基因檢測對進一步明確診斷、分型及選擇治療方案極為重要[2]。輔助診斷組織細胞增生癥最常用的標志物包括CD163、CD68、S-100、CD1a、CD207(Langerin)和FXⅢa等,見表3[2]。由于部分組織細胞增生癥的形態學不典型,往往需要結合患者全身表現及進一步的MAPK-ERK途徑基因突變測序分析才能做出正確診斷[39]。突變基因的測序分析不僅對明確診斷十分重要,也是后續是否可以進行靶向治療及靶向藥物選擇的依據[45]。目前BRAFV600E突變基因的檢測主要采用直接測序法和實時PCR法,近年來一種BRAFV600E突變特異性單克隆抗體,因其與上述方法一致性達95%以上[46],且兼具簡單、低成本和高效的優勢,已逐漸成為BRAF基因突變最常用的初篩方法,其在組織細胞增生癥中尤其是LCH及ECD的評估中具有很高的特異性[47]。

表3 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD的病理表現及組織免疫學特征

7 治療

眼部組織細胞增生癥目前沒有標準的治療方案。部分眶周皮膚病變可自行緩解[48],眼眶病變較少有自發消退的報道,通常以手術切除為主[49],不能完全切除者,局部放射治療或眶內皮質類固醇注射也可作為輔助治療[36]。眼部JXG和RDD通常為局限性病變,手術和局部皮質類固醇治療可使多數患者的腫瘤得到控制并獲得滿意的視力效果[34]。眼部LCH和ECD常伴隨全身病變,需要采用包括化療、靶向治療、免疫治療等在內的全身治療方案,手術切除通常只作為活檢用以明確診斷或作為腫物壓迫眼眶內結構需要立即緩解癥狀以挽救視力的緊急方案[50]。

由于在組織細胞增生癥中發現了與MAPK-ERK信號通路相關的突變基因,靶向治療已成為其治療的首選方案[15]。在BRAFV600E患者中,BRAF抑制劑(維莫菲尼、達拉菲尼)具有良好的療效。一項多中心的隊列研究表明,維莫非尼對BRAFV600E突變的組織細胞增生癥具有長期療效,其客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為61.5%,2a無進展生存時間(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別為86%、96%[45],但在治療過程中,常出現關節痛、皮疹(光敏感、毛周角化癥、鱗狀細胞癌、嗜酸性粒細胞增多性皮病以及藥物超敏反應綜合征)、乏力或其他毒副作用而需要減少藥物用量[51]。MAP2K1抑制劑(曲美替尼、考比美替尼)可用于治療存在MAPK-ERK通路的其他基因突變(ARAF、KRAS、MAP2K1)的患者。在一項考比美替尼治療組織細胞增生癥的Ⅱ期臨床試驗中,其ORR為89%[52]。MTOR抑制劑(西羅莫司、伊維洛莫斯)和KIT抑制劑(伊馬替尼)等也常常作為難治性組織細胞增生癥的治療選擇[15]。雖然靶向治療在存在突變基因的患者中具有良好的反應,但停藥后也有復發的風險[4]。

長春新堿+潑尼松(VP)的化療方案對年齡<20歲的LCH患者有效,但隨著年齡增大,會表現出較高的神經毒性而導致總體反應較差;眼眶孤立性LCH作為中樞神經系統的危險病變,根據國際治療方案(LCH Ⅳ方案)需進行至少6mo的VP化療方案[53]。克拉屈濱(2-氯脫氧腺,2-CdA)是一種嘌呤核苷類似物,可抑制DNA修復和合成,對淋巴細胞和單核細胞具有直接毒性,并可誘導樹突狀細胞凋亡,目前作為LCH和ECD的二線治療方案,但由于該藥存在長期淋巴細胞減少的風險,使用不能超過3～4個周期[54]。環磷酰胺、長春花堿、大劑量靜脈注射甲氨蝶呤等也用于難治性的組織細胞增生癥。TNF-α曾作為ECD的一線治療方案,目前仍是沒有靶向治療情況下ECD的最佳選擇,其ORR為50%～80%,3a PFS和OS分別為64.1%和84.5%[55]。

目前,關于組織細胞增生癥的治療方案主要依賴于針對兒童病例的研究數據,其中大部分數據來自國外。國內納入研究的人數最多的是一項關于95例兒童LCH治療與預后分析的研究[56]。由于成人組織細胞增生癥的發病率較低,缺乏針對成人的前瞻性研究,對于成人組織細胞增生癥治療的支持性證據主要來自于小規模的回顧研究、病例系列報道和個案病例報道。目前成人組織細胞增生癥的診斷和治療建議是基于從兒童的前瞻性研究中推斷出來的。因此,對于成人組織細胞增生癥的治療方案仍需要進一步觀察和探索[40]。

8 預后

僅眼部受累的組織細胞增生癥預后普遍較好,存活率接近100%,但有復發風險[21]。當多個系統或全身受累時,患者的預后通常較差,存在潛在的死亡風險。有研究顯示,在確診時有高危器官(如肝、脾、骨髓、中樞神經系統等)受累的LCH患者存活率約為77%[42],累及腎臟、肝臟或下呼吸道的RDD患者,預后也較差[11]。過去對ECD的認識不足,3a死亡率高達59%,隨著治療方法的改進和對ECD認識的提高,ECD的預后顯著改善,3a死亡率約為20%[37],但高齡和中樞神經系統、肺部和腹膜后等的受累仍是ECD較低存活率的高危因素[12]。對于AOXGD,其死亡風險主要來源于其嚴重的合并癥[36]。

9 小結

眼部組織細胞增生癥作為一組罕見的成人及兒童均可發病的異質性疾病,多系統受累者預后不佳且有潛在死亡風險,盡早正確診斷和治療對預后極為重要。但由于其較為罕見且臨床表現多樣,臨床診療仍面臨巨大挑戰。目前對該病發病機制的研究使得靶向治療成為了治療該病的有效方法,但無突變基因的病例仍以手術切除、輔以放、化療為主,對該部分病例的發病機制和病因研究仍有待探索?，F關于眼部組織細胞增生癥的研究以個案報道及病例系列報道為主,為建立眼部組織細胞增生癥的診療規范,還需要大量的相關研究。期待未來能夠有更多關于眼部組織細胞增生癥的研究并發現更多有效治療方法,形成規范的診療體系,最大程度降低患者死亡風險。