內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞研究現(xiàn)狀與展望

凌 穎,畢愛玲,2,畢宏生,2

內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ipRGC)是近20a來新發(fā)現(xiàn)的一類感光細(xì)胞。它們通過視色素黑視蛋白發(fā)揮感光功能,并將光信號(hào)傳遞至非成像功能腦區(qū)如視交叉上核(SCN)、橄欖前蓋核(OPN)以控制晝夜節(jié)律光夾帶和瞳孔對(duì)光反射;還有少部分信號(hào)投射至大腦成像區(qū)域如背外側(cè)膝狀核(dLGN)和上丘(SC)參與成像視覺。目前已發(fā)現(xiàn)6種ipRGC亞型(M1～M6),每種亞型都具有獨(dú)特的形態(tài)和生理特性。這些細(xì)胞除了接收來自視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的信號(hào)輸入,也在視網(wǎng)膜內(nèi)部通過化學(xué)突觸和電突觸調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在視覺信號(hào)傳遞和視覺發(fā)育中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)ipRGC與多種眼科及全身性疾病存在重要聯(lián)系。由此可見這是一類復(fù)雜且重要的細(xì)胞類型,本文從ipRGC的發(fā)現(xiàn)、一般生理特性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和與疾病的關(guān)系等多方面進(jìn)行綜述。

?KEYWORDS：intrinsically photosensitive retinal ganglion cells; melanopsin; circadian rhythm; non-imaging-forming visual functions

0 引言

自19世紀(jì)以來,人們普遍認(rèn)為視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞是哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜中唯一的光感受器。然而,在臨床中觀察到視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞退化的盲人個(gè)體,盡管不能產(chǎn)生成像視覺,但他們?nèi)阅芫S持正常的晝夜節(jié)律。在動(dòng)物試驗(yàn)中也觀察到類似的現(xiàn)象:視網(wǎng)膜變性(retinal degeneration, RD)小鼠喪失了視桿和視錐光感受器,但仍存在瞳孔對(duì)光反射,日常活動(dòng)亦能與明暗周期同步。這些現(xiàn)象均說明在視網(wǎng)膜中一定存在第三類非視桿和視錐光感受器。直到20世紀(jì)初,內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGC)的發(fā)現(xiàn)才證實(shí)了這一推測(cè)。這類細(xì)胞表達(dá)一種感光色素——黑視蛋白[或稱黑視素、視黑質(zhì)(melanopsin)],黑視蛋白受到光照刺激后誘發(fā)ipRGC去極化,將光信號(hào)投射至大腦的不同區(qū)域,如視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)和橄欖頂蓋前核(olivary pretectal nucleus,OPN),介導(dǎo)晝夜節(jié)律光夾帶和瞳孔對(duì)光反射。近些年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ipRGC還可投射到膝間葉(intergeniculate leaflet, IGL)、腹外側(cè)膝狀核(ventral lateral geniculatenucleus,vLGN),韁核周圍核(perihabenular nucleus,PHb),腹外側(cè)視前區(qū)(ventral lateral preoptic area,VLPO)等腦區(qū)參與睡眠、情緒、記憶等生理調(diào)節(jié)。此外,還有少部分ipRGC向背外側(cè)膝狀核(dorsal lateral geniculate nucleus,dLGN)和上丘(superior colliculus,SC)提供信號(hào)輸入,參與成像視覺功能。本文基于最新的研究成果對(duì)ipRGC這類細(xì)胞進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 ipRGC與黑視蛋白的發(fā)現(xiàn)

1998 年,Provencio等[1]從非洲爪蟾皮膚的黑色素細(xì)胞中分離出一種視蛋白,將其命名為黑視蛋白或稱黑視素(melanopsin),并證明其是G蛋白偶聯(lián)受體的視蛋白家族成員。隨后,Provencio等[2]發(fā)現(xiàn)黑視蛋白在靈長(zhǎng)類動(dòng)物和嚙齒類動(dòng)物視網(wǎng)膜的內(nèi)層細(xì)胞中表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)使得視網(wǎng)膜中存在第三類感光細(xì)胞的猜測(cè)得到了支持。2002年,Berson等[3]做出了開創(chuàng)性的工作——將熒光示蹤劑注射到大鼠視交叉上核(SCN)中,逆行標(biāo)記投射至SCN的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,并發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺乏視桿和視錐信號(hào)輸入時(shí),這些細(xì)胞仍能對(duì)光刺激產(chǎn)生動(dòng)作電位,證實(shí)這類投射至SCN的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞本質(zhì)上是光敏的,并將這類細(xì)胞命名為 ipRGC[3]。同年,Hatter等[4]發(fā)現(xiàn)這些內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)黑視蛋白。最終確定了視網(wǎng)膜中第三類感光細(xì)胞——ipRGC或稱表達(dá)黑視蛋白的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(melanopsin-expressing retinal ganglion cells, mRGC)。

2 ipRGC與黑視蛋白的一般生理特性

2.1黑視蛋白的生理特性黑視蛋白屬于 G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族,具有七個(gè)跨膜螺旋,由Opn 4基因編碼,在哺乳動(dòng)物和人類視網(wǎng)膜中僅被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于ipRGC這一類細(xì)胞中,蛋白定位于ipRGC的細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和樹突[5]。黑視蛋白是一種以維生素A為基礎(chǔ)的感光色素,具有明顯的作用光譜,最大吸收波長(zhǎng)為480nm(藍(lán)光)。黑視蛋白具有雙穩(wěn)態(tài)色素的特點(diǎn)——它能夠光再生11-順式視黃醛。在藍(lán)光照射后,黑視蛋白由活性狀態(tài)(11-順式視黃醛結(jié)合態(tài),11-CRAL)轉(zhuǎn)變?yōu)槿词揭朁S醛結(jié)合態(tài)(ATRAL),與視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞的視蛋白不同,全反式視黃醛保留了它的生色團(tuán),并通過吸收一個(gè)光子,再生為11-順式視黃醛。這意味著黑視蛋白不需要像視桿和視錐細(xì)胞那樣依賴視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPEC)或Müller膠質(zhì)細(xì)胞再生11-CRAL,它可以將視黃醛的生色團(tuán)在11-順式和全反式之間進(jìn)行光轉(zhuǎn)換[6]。然而似乎還有一些別的證據(jù)表明ipRGC中生色團(tuán)的再生更為復(fù)雜,可能也在一定程度上依賴RPEC和Müller膠質(zhì)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),黑視蛋白結(jié)構(gòu)及其下游信號(hào)級(jí)聯(lián)與橫紋肌無脊椎動(dòng)物的視紫紅質(zhì)非常相似,其光傳導(dǎo)途徑通過Gq介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)和瞬時(shí)受體電位通道(TRPC)的開放而導(dǎo)致光感受器的去極化[5]。

2.2 ipRGC的生理特性ipRGC在視網(wǎng)膜中數(shù)量很少,在嚙齒類動(dòng)物視網(wǎng)膜中,約1%～3%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)黑視蛋白[7-8]。在人類視網(wǎng)膜中,ipRGC占總RGC的比例在0.2%、0.4%、0.8%和1.5%之間變化[9-10],這些差異是由于識(shí)別ipRGC的方法、抗黑視蛋白抗體類型,以及是否使用信號(hào)放大技術(shù)或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物位點(diǎn)不同等引起的。最初,ipRGC被認(rèn)為是統(tǒng)一的群體,然而后來的研究發(fā)現(xiàn)了多種ipRGC亞型:M1～M6,這些亞型主要通過形態(tài)特征、樹突大小和復(fù)雜性以及對(duì)光的反應(yīng)和軸突投射來區(qū)分[11-12],見表1。在所有亞型中,M1～M3占ipRGC的絕大多數(shù),也是最容易識(shí)別的,因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)較多的黑視蛋白,而M4～M6中表達(dá)的黑視蛋白量非常少,很難通過標(biāo)準(zhǔn)的免疫組化技術(shù)進(jìn)行識(shí)別。

表1 ipRGC形態(tài)和生理特性

2.2.1 M1亞型M1是最先被描述的一種亞型,是所有亞型中黑視蛋白表達(dá)最強(qiáng)的一類,它們主要位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL),但在內(nèi)核層(INL)中可能出現(xiàn)移位,被稱為“移位的”M1 ipRGC。M1亞型具有較小的胞體(14～16μm)和樹突,樹突幾乎沒有分支,延伸至內(nèi)叢狀層(IPL)的外亞層(OFF層)的最外端(S1),與ON雙極細(xì)胞軸突和多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞形成突觸連接[13-14]。基于轉(zhuǎn)錄因子Brn3b的表達(dá),M1 ipRGC可以進(jìn)一步分為兩種類型:Brn3b+/ Brn3b-。其中Brn3b+M1 ipRGC主要投射至OPN控制瞳孔對(duì)光反射,而Brn3b-M1投射至視交叉上核(SCN)[15],該核團(tuán)從視網(wǎng)膜-下丘腦束直接接收來自視網(wǎng)膜的信號(hào)輸入,充當(dāng)晝夜節(jié)律振蕩器。SCN的主要視網(wǎng)膜輸入來自M1,還有小部分來自于M2[16]。

2.2.2 M2和M3亞型M2和M3亞型位于GCL層,胞體大小(17～19μm)、樹突分支面積和復(fù)雜性相似,但M2亞型的樹突終止于IPL的內(nèi)亞層(ON層),而M3在IPL中具有ON和OFF雙層化的樹突。與M1相比,M2和M3具有更大的胞體以及更大、更復(fù)雜的樹突分支,但黑視蛋白表達(dá)量及光敏感性顯著低于M1亞型。它們接受ON雙極視錐細(xì)胞的輸入,其外在反應(yīng)為廣泛而持續(xù)的ON型[17]。M2 亞型主要投射至OPN支配瞳孔對(duì)光反射,還有部分纖維投射至SCN。此外,最新研究表明它們還支配視覺成像區(qū)域,如SC和dLGN[18]。M3投射的靶點(diǎn)目前尚并不明確,有研究認(rèn)為它們投射至SC和韁核周圍核(PHb)[18]。

2.2.3 M4亞型M4亞型也位于GCL層,它具有ipRGC中最大的胞體(19～24μm)和樹突分支,樹突終止于IPL的ON 亞層,M4具有最低的黑視蛋白表達(dá)水平[17, 19],因此使用針對(duì)黑視蛋白的免疫熒光技術(shù)很難檢測(cè)到M4細(xì)胞,但當(dāng)使用酪胺信號(hào)放大技術(shù)時(shí),可出現(xiàn)清晰的細(xì)胞標(biāo)記。M4細(xì)胞對(duì)應(yīng)于持續(xù)型ON-α神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,主要支配dLGN腹內(nèi)側(cè)區(qū),在成像視覺的對(duì)比度檢測(cè)中具有重要作用[20],可塑造和優(yōu)化視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)反應(yīng),有助于視覺敏銳度和物體追蹤[21]。此外,M4亞型表達(dá)非磷酸化的高分子量神經(jīng)絲蛋白(SMI-32)、骨橋蛋白和鈣結(jié)合蛋白,可通過SMI-32抗體和鈣結(jié)合蛋白抗體的共定位進(jìn)行鑒定[20, 22-23]。

2.2.4 M5與M6亞型M5位于GCL層,其胞體較小(12～16μm),具有高度分支的樹突結(jié)構(gòu),樹突終止于IPL的ON亞層。它們表現(xiàn)出非常弱的內(nèi)在光敏性,幾乎檢測(cè)不到它們對(duì)黑視蛋白的免疫反應(yīng)性[22, 24]。M5投射至dLGN,并且可向視皮層提供彩色信號(hào)[24-25]。但據(jù)認(rèn)為它們也可能支配橄欖前蓋核(OPN)和其它受M6支配的核團(tuán)。M6是GCL層中的多刺雙穩(wěn)態(tài)細(xì)胞,胞體大小(11～15μm)和樹突野面積都是ipRGC中最小的,樹突高度分支,終止于IPL的ON層和OFF層。2019年,Quattrochi等[26]在Cdh3-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠的視網(wǎng)膜中首次標(biāo)記了幾十個(gè)到達(dá)外側(cè)膝狀復(fù)合體和前頂蓋的M6 ipRGC末端。M6表達(dá)極低水平的黑視蛋白,具有非常弱的固有光響應(yīng)。M6的軸突投射到典型的非成像視覺區(qū)域,如橄欖前蓋核(OPN)中心、頂蓋前后核、膝間葉和vLGN,同時(shí)也少量投射到dLGN,表明它們可能有助于成像視覺[26]。

3 ipRGC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

3.1 ipRGC光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)黑視蛋白作為ipRGC的感光色素,吸收光子后引發(fā)蛋白構(gòu)象變化,觸發(fā)G蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起ipRGC膜去極化,表現(xiàn)為持續(xù)幾分鐘甚至幾小時(shí)的緩慢而持續(xù)的反應(yīng)。相比之下,視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞對(duì)光的超極化反應(yīng)具有毫秒級(jí)的精確度。ipRGC的這種持續(xù)光信號(hào)符合非成像視覺功能的特點(diǎn),如晝夜節(jié)律光夾帶,瞳孔對(duì)光反射,情緒、睡眠調(diào)節(jié)等光依賴過程。最新研究表明,ipRGC的不同亞型之間黑視蛋白光反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和大小存在多樣性,這可能是ipRGC功能多樣性的基礎(chǔ)。M1 ipRGC黑視蛋白光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)是所有亞型中最具特征的,在M1細(xì)胞中,黑視蛋白通過Gq蛋白家族的異源三聚體級(jí)聯(lián)信號(hào)激活磷脂酶C(PLC)產(chǎn)生第二信使打開TRPC從而引起膜去極化[27]。PLCβ4是與M1光傳導(dǎo)相關(guān)的PLC亞型,當(dāng)PLCβ4被藥物阻斷或基因切除時(shí),M1細(xì)胞的光反應(yīng)出現(xiàn)缺陷[28]。此外,通過阻斷或消除TRPC3/6/7通道亦會(huì)消除M1細(xì)胞的光反應(yīng),表明TRPC3/6/7通道可能是M1 ipRGC中黑視蛋白光轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要靶點(diǎn)[29]。M2與M1 的黑視蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)存在一定保守性,但一些M2對(duì)強(qiáng)光刺激的反應(yīng)中,其光電流有快和慢組分,而其他細(xì)胞則缺乏清晰的瞬時(shí)(快)組分[30],此外,M2光響應(yīng)還與非TRPC成分有關(guān):超極化激活環(huán)核苷酸門控通道(HCN),使M2 ipRGC去極化。基于這些發(fā)現(xiàn),Jiang等[30]提出M2 ipRGC黑視蛋白光傳導(dǎo)存在TRPC和HCN兩種通道的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。M4 ipRGC黑視蛋白光轉(zhuǎn)導(dǎo)目前存在兩種截然不同的模型:Sonoda等[31]發(fā)表的第一個(gè)模型指出,鉀離子泄漏通道是M4 亞型的主要光轉(zhuǎn)導(dǎo)靶點(diǎn),TRPC通道在信號(hào)級(jí)聯(lián)中發(fā)揮的作用較小。而Jiang等[30]發(fā)表的第二個(gè)模型提出,HCN通道是M4細(xì)胞的主要光轉(zhuǎn)導(dǎo)靶點(diǎn),而TRPC通道不是這個(gè)級(jí)聯(lián)的一部分。這兩種模型存在較大差異,有待未來更多研究解決這些問題。

3.2 ipRGC視網(wǎng)膜內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)ipRGC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)除了對(duì)下游大腦靶區(qū)產(chǎn)生影響,最近的研究表明,ipRGC也在視網(wǎng)膜內(nèi)部傳遞信號(hào),對(duì)多種視網(wǎng)膜神經(jīng)元產(chǎn)生影響。與常規(guī)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)一樣,ipRGC可以通過雙極細(xì)胞接受來自視桿/視錐細(xì)胞的興奮性輸入。此外,部分ipRGC還與多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞(DAC)形成突觸連接,多巴胺與突觸后膜上的多巴胺受體結(jié)合,調(diào)節(jié)黑視蛋白和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)mRNA的表達(dá)。同時(shí)視桿/視錐信號(hào)也可通過M1 ipRGC向多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞提供逆行信號(hào)輸入[32-33]。這種輸入可以被DNQX(一種AMPA/紅藻氨酸鹽阻斷劑)阻斷,主要阻斷了M1 ipRGC與DAC在IPL形成的突觸側(cè)枝[13]。ipRGC參與視網(wǎng)膜內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的另一種方式是通過縫隙連接,有大量研究通過注射神經(jīng)生物素示蹤劑、ipRGC全細(xì)胞記錄、多電極陣列(MEA)等方法證實(shí)了ipRGC與無長(zhǎng)突細(xì)胞和其它神經(jīng)節(jié)細(xì)胞之間存在縫隙連接,特別是M1～M3亞型[34-35]。最新研究還發(fā)現(xiàn)M5 ipRGC與表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH+)的無長(zhǎng)突細(xì)胞之間存在電突觸,CRH+無長(zhǎng)突細(xì)胞接收來自M5 ipRGC的興奮性輸入后釋放GABA,廣泛抑制視網(wǎng)膜輸出[36]。這些研究強(qiáng)烈表明ipRGC通過多種復(fù)雜且廣泛的方式影響視網(wǎng)膜回路。

4 ipRGC與疾病

4.1 ipRGC與視網(wǎng)膜疾病視網(wǎng)膜疾病如青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)或視網(wǎng)膜缺血等均出現(xiàn)ipRGC的改變。相較于視網(wǎng)膜內(nèi)其他神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,ipRGC表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗損傷能力[37-39],但是研究發(fā)現(xiàn),重度青光眼患者ipRGC密度顯著減少[40],實(shí)驗(yàn)性青光眼的嚙齒動(dòng)物視網(wǎng)膜中約有50%的ipRGC缺失[41-42]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變的動(dòng)物模型中也觀察到ipRGC的丟失(約75%)[43]。這種缺失可以解釋為什么這些患者會(huì)出現(xiàn)晝夜節(jié)律的改變和睡眠紊亂。此外,視網(wǎng)膜色素變性也與ipRGC的進(jìn)行性退化有關(guān),在疾病晚期,ipRGC的密度、完整性和樹突程度均降低[44]。

4.2 ipRGC與近視光照和晝夜節(jié)律被認(rèn)為是影響屈光發(fā)育最重要的環(huán)境因素。研究表明增加戶外活動(dòng)能夠預(yù)防或減緩近視的發(fā)生和發(fā)展,而改變白晝或黑夜時(shí)長(zhǎng)導(dǎo)致機(jī)體生物鐘紊亂,引起屈光發(fā)育向近視發(fā)展。眼球的多種生理特性如眼軸長(zhǎng)度、鞏膜厚度以及多巴胺和褪黑素的分泌均存在晝夜節(jié)律波動(dòng)。因此,光線和晝夜節(jié)律對(duì)屈光發(fā)育和近視發(fā)展具有重要影響,而多巴胺和ipRGC被認(rèn)為是其中的生物學(xué)基礎(chǔ)[45]。Lui等[45]通過選擇性消融和激活小鼠視網(wǎng)膜中的ipRGC來探究其在屈光發(fā)育中的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ipRGC的靶向消融引起近視偏移,相反,ipRGC的化學(xué)激活引起遠(yuǎn)視偏移,ipRGC主要通過眼軸因素來影響屈光發(fā)育,黑視蛋白信號(hào)是ipRGC介導(dǎo)近視進(jìn)展的主要因素。此外,Liu等[45]還提出M1 ipRGC及其對(duì)多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞的逆行輸入有助于屈光發(fā)育。然而,Chakraborty等[46]利用兩種突變小鼠模型研究ipRGC如何影響近視屈光發(fā)育卻得到了不同的結(jié)果:缺乏功能性黑視蛋白的Opn4-/-小鼠(仍能接收其他光信號(hào)輸入)和ipRGC細(xì)胞死亡的Opn4DTA/DTA小鼠(缺乏黑視蛋白和其他光信號(hào)輸入),結(jié)果發(fā)現(xiàn)Opn4-/-和Opn4DTA/DTA小鼠均發(fā)生遠(yuǎn)視變化。因此Chakraborty等[46]提出視網(wǎng)膜黑視蛋白信號(hào)的中斷改變了正常屈光發(fā)展的速度和幅度,使形覺剝奪性近視更容易發(fā)生,并改變了多巴胺信號(hào)。此外,短波長(zhǎng)藍(lán)光在預(yù)防近視中的作用已經(jīng)在許多動(dòng)物中得到確認(rèn)[47-48],其它新型視蛋白如Opn3和Opn5也是藍(lán)光敏感的,且最新研究發(fā)現(xiàn)Opn5可抑制小鼠鏡片誘導(dǎo)性近視的發(fā)生[49]。到目前為止,關(guān)于ipRGC在屈光發(fā)育中的作用還未得出明確的結(jié)論,有待未來更多研究進(jìn)行探索。

4.3 ipRGC與衰老在衰老過程中,許多與晝夜節(jié)律相關(guān)的功能,如褪黑素分泌、皮質(zhì)醇分泌和體溫節(jié)律等均受到干擾,SCN和視網(wǎng)膜也發(fā)生神經(jīng)退行性改變,包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損失、視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)障礙、對(duì)比度和視野敏感度等發(fā)生改變。ipRGC在視網(wǎng)膜退化晚期出現(xiàn)損傷,最近的研究表明,正常大鼠在12和18月齡時(shí)ipRGC細(xì)胞密度保持不變,但到24月齡時(shí),ipRGC細(xì)胞數(shù)量下降約50%[50]。在人類中也觀察到ipRGC密度和神經(jīng)叢隨著年齡的增長(zhǎng)而減少,50歲之后,ipRGC數(shù)量開始出現(xiàn)下降趨勢(shì)(約13%),70歲后出現(xiàn)大幅下降(約減少44%),形態(tài)學(xué)和樹突參數(shù)也表明晚期ipRGC樹突萎縮、神經(jīng)叢復(fù)雜性降低,樹突重疊和接觸減少[51]。

4.4 ipRGC與神經(jīng)退行性疾病除了衰老和視網(wǎng)膜疾病外,晝夜節(jié)律也在阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病中受損。研究表明,帕金森病也影響視網(wǎng)膜功能,表現(xiàn)出一些非運(yùn)動(dòng)癥狀,包括視力障礙、瞳孔對(duì)光反射失調(diào)和睡眠障礙等。在PD動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)光受體變性和多巴胺能系統(tǒng)與黑視蛋白系統(tǒng)受損,PD患者ipRGC數(shù)量減少,伴有神經(jīng)叢復(fù)雜性的急劇降低和形態(tài)改變,如樹突面積、分枝和終點(diǎn)減少[52]。阿爾茨海默癥患者也出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂和睡眠效率降低,免疫組化分析顯示:與對(duì)照組相比,AD患者視網(wǎng)膜中ipRGC數(shù)量減少,同時(shí)出現(xiàn)樹突直徑變小和軸突丟失等形態(tài)異常[53-54]。

5 總結(jié)與展望

本文系統(tǒng)性的回顧了ipRGC的分類、形態(tài)和功能等一般生理特性,以及ipRGC的光轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和視網(wǎng)膜內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),還總結(jié)了ipRGC與眼科及全身性疾病的聯(lián)系。ipRGC作為視網(wǎng)膜中一類非典型的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,它們承擔(dān)著感受外界光環(huán)境,控制晝夜節(jié)律,整合視網(wǎng)膜信號(hào)等功能,通過多個(gè)方面影響視網(wǎng)膜生理功能,在體內(nèi)發(fā)揮著重要作用。ipRGC的研究對(duì)于探索細(xì)胞生理、視覺發(fā)育以及醫(yī)學(xué)臨床都有重要意義。鑒于這類細(xì)胞的多樣性和復(fù)雜性,目前對(duì)它們的認(rèn)識(shí)可能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足,例如ipRGC是如何整合固有光反應(yīng)和外來輸入信號(hào)?其次,ipRGC與無長(zhǎng)突細(xì)胞之間的突觸連接是否參與調(diào)節(jié)多巴胺和GABA的分泌?此外,ipRGC與近視之間似乎存在著重要的聯(lián)系,它們是如何調(diào)節(jié)屈光發(fā)育和近視發(fā)展,這些問題均有待進(jìn)一步深入研究。在醫(yī)學(xué)臨床上,ipRGC也具有重要的應(yīng)用價(jià)值,例如利用ipRGC對(duì)晝夜節(jié)律和褪黑素的影響來調(diào)節(jié)睡眠/覺醒周期,從而改善失眠患者的睡眠障礙,也可基于ipRGC的感光性開發(fā)科學(xué)有效的光照療法以緩解季節(jié)性情感障礙(SAD)患者的癥狀。還可通過挽救視網(wǎng)膜退化和神經(jīng)退行性疾病患者視網(wǎng)膜中進(jìn)行性減退的ipRGC細(xì)胞,以盡可能幫助這些患者保留正常的晝夜節(jié)律和體溫、代謝等功能。