術前玻璃體腔注射康柏西普聯合25G+玻璃體切割術治療增殖性糖尿病視網膜病變

韓彥輝,趙 楠,孟繁超,于廣委,王東林

目的:探討術前玻璃體腔注射康柏西普聯合25G+玻璃體切割術(PPV)治療增殖性糖尿病視網膜(PDR)病變的療效。

方法:回顧性分析。收集2019-01/2021-06我院收治的PDR患者154例176眼臨床資料。根據治療方法分為聯合治療組80例92眼采用術前玻璃體腔注射康柏西普聯合25G+PPV治療,對照組74例84眼僅采用25G+PPV治療。比較兩組患者治療后臨床療效,手術前后血清脂肪因子[脂聯素(APN)、視黃醇結合蛋白4(RBP4)]水平。

結果:術后1mo聯合治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。術后3mo,兩組RBP4水平低于術前(P<0.05),且聯合治療組術后低于對照組(P<0.05);兩組血清APN顯著高于術前(P<0.05),聯合治療組高于對照組(P<0.05)。隨訪3mo,聯合治療組視網膜增殖、術后并發癥發生率低于對照組(P<0.05)。

結論:術前玻璃體腔注射康柏西普聯合25G+PPV有利于提高PDR治療效果,降低并發癥發生率,可能與調控脂肪因子的表達有關。

?KEYWORDS：proliferative diabetic retinopathy; 25G+ pars plana vitrectomy; Conbercept; adiponectin; retinol binding protein 4

0 引言

糖尿病是臨床常見代謝性疾病之一,近年來糖尿病發病率不斷提高,糖尿病相關并發癥患病人數也隨之增多。據相關資料顯示,約有23%患者會發展為增殖性糖尿病視網膜(proliferative diabetic retinopathy,PDR)[1],PDR發生主要與波動性高糖誘發的細胞自噬、細胞凋亡、氧化應激、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)大量釋放等有關,這些過程均可造成視網膜組織炎癥反應、DNA損傷等,促進疾病進展。玻璃體切割術(pars plana vitrectomy,PPV)是治療復雜性PDR的有效手段,但PPV后仍有一定比例患者發生玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離和新生血管性青光眼等并發癥[2]。VEGF是PDR患者視網膜新生血管發生和血-視網膜屏障破壞的重要細胞因子[3],因此目前部分學者主張應用抗VEGF藥物聯合手術治療PDR,以減少視網膜新生血管滲漏和使新生血管消退。25G+PPV較其他手術系統具有降低醫源性損傷和并發癥發生率等優勢,而康柏西普是新型有效抗VEGF藥物,故本研究將25G+PPV和康柏西普聯用,以尋求理想PDR治療方案。此外,近年研究發現,脂肪因子可能參與PDR發生機制[4]。因此本研究分析154例PDR患者臨床資料,以探究25G+PPV聯合抗VEGF藥物治療PDR病變的療效及對脂肪因子的影響,為該聯合治療方案的應用價值及可能的作用機制提供參考數據,現報告如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性分析。收集2019-01/2021-06我院收治的PDR患者154例176眼臨床資料。根據治療方法分為聯合治療組80例92眼采用術前玻璃體腔注射康柏西普聯合25G+PPV治療,對照組74例84眼僅采用25G+PPV治療。納入標準:(1)符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年版)》[5]中PDR診斷標準,且均經裂隙燈顯微鏡、眼部B超、FFA、OCT和超聲生物顯微鏡等檢查診斷明確;(2)Ⅴ、Ⅵ期PDR患者;(3)糖尿病病史5a以上者;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)嚴重器官功能不全或合并其他系統疾病;(2)患有青光眼、白內障等其他眼部疾病患者;(3)既往激光及眼部手術史者;(4)1a內行其他藥物玻璃體腔注射者。本研究經我院倫理委員會審批,所有患者均知情同意。

1.2方法玻璃體腔注藥前5d術眼予以左氧氟沙星滴眼液每天4次,嚴格無菌操作常規消毒術前準備,使用鹽酸奧布卡因滴眼液眼表局部麻醉,生理鹽水沖洗結膜囊,于角膜緣后3～4mm處睫狀體平坦部注射康柏西普0.05mL/0.5mg;注射完畢后用無菌棉簽輕壓穿刺口,涂妥布霉素地塞米松眼膏,再用無菌紗布遮蓋術眼,術后繼續使用左氧氟沙星滴眼液每天4次;玻璃體腔注藥后5d行25G+PPV。25G+PPV[6]治療方法:術前使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳,常規術前準備,2%利多卡因和75%布比卡因混合液局部注射麻醉,采用25G+套管穿刺刀系統做常規玻璃體切割三切口,穿刺刀斜行鞏膜穿刺入玻璃體腔內,開啟玻璃體切割機,去除中央區玻璃體和血性玻璃體液,注射曲安奈德0.1mL后切除玻璃體厚皮質;從視網膜表面仔細剝離新生血管膜及纖維膜;若發生醫源性視網膜裂孔,在裂孔周圍行激光光凝術封閉裂孔,聯合組術中有6眼出現醫源性視網膜裂孔,對照組有14眼出現醫源性視網膜裂孔,根據術中情況選擇填充硅油或氣體;術后封閉3個穿刺口,眼表結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏;術后1mo使用妥布霉地塞米松滴眼液和左氧氟沙星滴眼液,每天4次。

療效標準[7]:兩組患者均于術后1mo評估療效,根據視力及眼底熒光血管造影變化情況判定,分為顯效(視力提高≥2行以上,或視力達到5.0,眼底熒光造影示新生血管基本消失及黃斑水腫明顯減輕)、有效(視力提高≥1行及無明顯變化,新生血管明顯減少及黃斑水腫減輕)、無效(視力下降,新生血管及黃斑水腫不變或加重),總有效率=(顯效眼數+有效眼數)/總眼數×100%。

比較兩組患者手術時間、術中出血、醫源性視網膜裂孔、硅油填充情況。術前、術后3mo,使用國際標準視力表測定兩組患者最佳矯正視力(BCVA),使用光學相干斷層掃描檢查測定黃斑中心凹厚度,采集患者外周靜脈血,使用酶聯免疫法測定血清VEGF、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor 1,IGF-1)、白介素-19(interleukin-19,IL-19)、脂聯素(adiponectin, APN)水平變化,采用雙抗體夾心法檢測視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4, RBP4)。統計隨訪3mo視網膜增殖程度及并發癥發生率。

2 結果

2.1兩組患者術前一般資料比較兩組患者術前一般資料比較差異均無統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者術前一般資料比較

2.2兩組患者手術時間和術中情況比較聯合治療組手術時間低于對照組(P<0.05),術中出血、醫源性視網膜裂孔、硅油填充比例均低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者手術時間和術中情況比較

2.3兩組患者手術前后BCVA和黃斑中心凹厚度比較術后3mo,兩組患者BCVA、黃斑中心凹厚度均顯著低于術前,差異均有統計學意義(P<0.01),且術后聯合治療組顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表3。

表3 兩組患者手術前后BCVA和黃斑中心凹厚度比較

2.4兩組患者手術前后血清VEGF和IGF-1及IL-19水平比較兩組患者術后3mo血清VEGF、IGF-1及IL-19水平均顯著低于術前,差異均有統計學意義(t聯合治療組=41.946、17.736、58.012,t對照組=29.375、10.344、25.282,均P<0.01),且聯合治療組顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表4。

表4 兩組患者手術前后血清VEGF和IGF-1及IL-19水平比較

2.5兩組患者手術前后血清APN和RBP4比較兩組患者術后3mo血清APN顯著高于術前,RBP4顯著低于術前,差異均有統計學意義(P<0.01),聯合治療組血清APN高于對照組,RBP4低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表5。

表5 兩組患者手術前后血清APN和RBP4比較

2.6兩組患者臨床療效比較術后1mo時,聯合治療組治療總有效率顯著高于對照組,差異有統計學意義(χ2=5.947,P=0.015),見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 眼(%)

2.7兩組患者術后視網膜增殖及并發癥比較術后隨訪3mo,聯合治療組12眼出現視網膜增殖,對照組25眼出現視網膜增殖,聯合治療組視網膜增殖發生率低于對照組,差異有統計學意義(χ2=7.392,P=0.007);聯合治療組術后玻璃體出血2眼、對照組玻璃體出血12眼,聯合治療組術后并發癥發生率低于對照組,差異有統計學意義(χ2=8.797,P=0.003)。

3 討論

PPV是目前治療PDR的首選術式,主要通過清除玻璃體積血、解除玻璃體視網膜黏連、牽拉、剝除機化膜以及封閉相關裂孔緩解患者視網膜缺血,恢復患者視力[8]。目前PPV使用的手術系統中25G系統過于纖細柔軟,在處理周邊玻璃體視網膜中受限,而25G+手術系統應用于PPV中較23G醫源性損傷及并發癥發生率風險更低,但術中仍有一定比例患者出現醫源性視網膜裂孔、出血等[9-11]。有文獻指出VEGF高表達是視網膜病變形成的主要原因,缺血缺氧及糖基化終末產物生成增多等因素均會引起VEGF分泌過多,VEGF高表達可使視網膜新生血管形成和血-視網膜屏障破壞[12]。而新生血管出血影響PPV術野清晰度,且不利于術中分離剝除纖維增殖膜[13],因此本研究考慮康柏西普聯合PPV手術治療,以期降低手術難度。

本研究結果顯示,聯合治療組臨床療效優于對照組,手術時間短于對照組,術中出血、醫源性視網膜裂孔和硅油填充比例也低于對照組,提示康柏西普聯合25G+PPV手術在圍術期安全性和療效方面均較單獨手術更具有優勢,與目前的報道一致[7]。PPV手術可直接有效地去除玻璃體積血,解除玻璃體視網膜牽拉,剝離新生血管增殖膜,封閉視網膜裂孔,使患者術后不同程度低提高或保留視力[14]。但由于術中需剝除與視網膜黏連緊密的纖維增殖膜,因此剝離過程中具有一定醫源性視網膜裂孔發生風險。康柏西普是一種新型抗VEGF藥物,與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)均能結合且親和性良好,抗VEGF效果較雷珠單抗更優[15-16]。康柏西普通過與VEGF競爭性結合,達到阻斷眼底部異常增殖新生毛細血管的目的[17-18]。在PPV術前應用康柏西普,能抑制新生血管生長、促使新生血管消退,可以減少術中出血及更換器械止血頻率,縮短手術時間[19];新生血管纖維膜生長明顯,新生血管消退,降低醫源性視網膜裂孔發生率[20]。術后隨訪中數據也指出,聯合治療組視網膜增殖程度和并發癥發生率低于對照組,也進一步表明該聯合療法具有良好療效及安全性。

PDR的發生發展與炎癥反應密切相關[21]。有研究指出,炎癥可促進炎癥細胞增殖,致使IGF-1分泌增加,從而加速內皮細胞增殖、促進新生血管生成[22]。近年報道認為,IL-19也與PDR關系密切[23],有研究證實,IL-19可誘導單核細胞產生IL-6、CRP等炎癥因子,促進細胞凋亡[24];還可直接對血管細胞發揮作用,通過誘導及刺激巨噬細胞,促進VEGF血管新生因子分泌,加重視神經組織損傷[25]。本研究發現,術后3mo,聯合治療組患者BCVA、黃斑中心凹厚度及血清VEGF、IGF-1及IL-19水平均優于對照組。考慮其原因為:康柏西普注射直接給藥于玻璃體腔內,克服了血-眼屏障,眼內較高的血藥濃度能較大限度地提高臨床療效,降低患者VEGF、IGF-1及IL-19指標水平,延緩新生血管生長[26]。糖尿病患者高血糖狀態能使患者血管-視網膜屏障受損,改變眼部局部血流動力學,最終導致視網膜微循環障礙。而康柏西普能優化眼部血流動力、提高血管微循環,有助于患者整體病情改善[27],這也與增強自身對滲出物質的吸收、降低炎癥反應有關。APN可抑制肝臟糖異生及肝糖原輸出,促進肝臟對葡萄糖直接磷酸化,低水平APN可加速2型糖尿病及其微血管并發癥的發生[28];RBP4作為新發現的脂肪因子,主要由肝臟合成,與2型糖尿病及胰島素抵抗有關,可介導視黃醇轉運,影響視網膜結構及功能,參與PDR的發生[29-30]。本研究中,兩組術后3mo血清APN顯著高于術前,RBP4顯著低于術前,而術后聯合治療組指標優于對照組,提示康柏西普聯合25G+PPV手術可能還對調控脂肪因子的表達有利,可能是其療效顯著的原因之一。然而,本研究作為單中心小樣本量研究,不具有代表性,研究結論還需后續大樣本量多中心研究的證實。另外,目前抗VEGF藥物與眼科手術的報道均以調控炎癥因子或VEGF的表達有關,關于二者聯合治療使脂肪因子下調的具體機制尚未得知。我們通過PubMed數據庫、知網數據庫查閱文獻,未發現康柏西普及(或)25G+PPV手術對脂肪因子調節作用的相關報道,其具體作用機制仍待后續研究的論證。

綜上所述,25G+PPV切割術聯合抗VEGF藥物治療PDR效果良好,有利于改善圍術期狀況,降低術后視網膜增殖、并發癥風險,并在調節VEGF、IGF-1、IL-19及脂肪因子RBP4、APN指標方面發揮積極作用。