中藥生產中回收乙醇的質量風險分析及實例研析

胡實凱 黃 艷

上海玉丹藥業有限公司質量部，上海 201601

回收乙醇的質量風險一直是制藥企業和藥監部門關注的重點。中藥生產中溶劑乙醇的合理回收和利用符合節約成本、環境保護的要求[1-5]，但藥品不同于一般商品，不能僅滿足于經濟效益，必須對安全性進行充分評估。回收后溶劑的再利用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響[6]。多數研究者將乙醇的回收次數作為考察安全性的重要參數[7]，但并沒有實驗證明有害物質的累積會隨著回收次數遞增而增加。回收次數是否為合理的安全性參數，值得進一步研究。

1 回收乙醇質量風險分析的關鍵因素

在跨制劑品種應用時，影響回收乙醇質量的最關鍵因素是交叉污染。制劑殘留與質量成反比，要降低交叉污染風險，只能進一步采取精餾回收，但精餾乙醇往往不能達到節約成本的目的；單品種生產時，不存在交叉污染，產品溶出度與質量成正比。影響回收乙醇質量風險的關鍵因素是產品是否因溶劑影響而導致雜質和有害物質超標。鑒于二者關鍵因素的不同，從跨品種應用和單品種應用兩種情況分別討論。

1.1 跨品種應用的質量風險分析

跨品種應用考慮交叉污染，存在以下風險：不同的產品成分互相影響[8]；去除雜質方法的不良影響[9-10]；回收工藝和設備的影響[11-15]；質量評價方法的影響[16]。事實上，實際生產情況更加復雜，如除雜質方法很難互相借鑒；除雜質物料會帶來新的風險；回收乙醇濃度變化會影響用途。

有觀點認為，精餾措施可以降低回收乙醇風險[17]。也有觀點認為，由于中藥成分復雜，不同品種的藥材提取過程中得到的回收乙醇成分不同，經精制得到的精餾乙醇中未知雜質成分可能不一致[16]，加上評價方法無統一的標準等因素，所以精餾措施也無法確保安全性。

鑒于以上諸多風險，即使精餾的回收乙醇可以一定程度控制未知雜質的參考限度，但為防止不同品種相互污染，仍建議避免跨品種混用。

1.2 單品種應用的質量風險分析

單品種應用考慮雜質和有害成分超標的風險，從靜態和動態質量兩方面評價。

靜態質量：理論上應逐批、逐項檢驗回收乙醇是否滿足質量要求，但由于檢驗時間和成本關系在實際生產中很難實現。

動態質量：是指各批次質量隨批次呈現規律的動態變化。大部分研究都基于回收乙醇反復套用可能存在有害物質累積的假設。按照這個動態規律，如果在一定循環次數內的回收乙醇均合格，意味著這是一個安全循環次數。在八味益腎丸制備中，回收的乙醇循環使用20 次以內，其含有的雜質、提取藥材主成分殘留和安全性限量均符合要求[7]。由此確定回收乙醇的安全循環使用次數（20 次）。但這是一個不嚴謹的假設，雜質或有害物質是否一定存在梯度升高（積累）的趨勢變化，并未經過分析確認。過分強調回收次數及終末批次的質量狀態，可能忽視真正的質量關系。

在文獻[7]中，發現其并不支持雜質或有害物質存在的梯度升高（累積）的情況。表1 可見，文獻[7]中回收乙醇中的雜質，均未出現明顯遞增或者遞減的情況。

表1 八味益腎丸制備中甲醇、乙醛和乙縮醛、不揮發性雜質含量表

為更清晰地了解各雜質含量與提取次數之間的關系，分別制作折線圖。圖1 可見甲醇含量均值和極高值，與參考限度差異較大，風險較小。圖2可見乙醛和乙縮醛含量均值和極高值，與參考限度差異較大，風險較小。圖3 可見不揮發性雜質含量均值為0.456 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml比值為1 ∶2.15；極高值0.9 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.11，非常接近，可能存在風險，應予以關注。

圖1 八味益腎丸制備中回收乙醇中甲醇含量折線圖

圖2 八味益腎丸制備中回收乙醇中乙醛和乙縮醛含量折線圖

圖3 八味益腎丸制備中的回收乙醇中不揮發性雜質含量折線圖

從數據的折線圖可見：①所有雜質項目并未呈現梯度增加（累積）或者減少的情況，而是呈不規則變化，各批次間沒有遞增或者遞減關系。②某些雜質與參考限度相差很大，風險很小，而某些雜質接近參考限度，存在超標的風險。如：揮發性雜質（甲醇、乙醛和乙縮醛）在回收乙醇中平均值較小，低于參考限度的10%（約7%），最大值低于參考限度的50%；而不揮發雜質平均值接近參考限度的一半，為46.5%（比值為1 ∶2.15），最大值接近參考限度，為90%（比值為1 ∶1.11），雖然合格，但比值相近，可能存在風險。所以不揮發雜質應是重點風險控制項目。

2 生產實例（參桂膠囊回收乙醇試驗）

2.1 試驗目的

以上海玉丹藥業有限公司的單品種中成藥制劑參桂膠囊提取工藝中的乙醇回收試驗結果，與八味益腎丸制備中的回收乙醇的質量研究對比分析。

2.2 試驗方法

參桂膠囊試驗預設生產浸膏10 批，逐批檢驗回收乙醇的外觀、澄清度、含醇量、酸堿度；揮發性雜質和不揮發雜質檢驗；二氧化硫、33 種農殘、有機氯、重金屬檢驗等。

2.3 試驗結果

本試驗共計產生10 批回收乙醇，各項檢驗合格。參桂膠囊浸膏1～10 批回收乙醇的二氧化硫、33 種農殘、有機氯、重金屬等各項指標均合格，符合質量要求，見表2。

表2 二氧化硫、33種農殘、有機氯、重金屬檢驗結果表

定量檢測揮發性雜質和不揮發性雜質檢驗數據見表3，參桂膠囊浸膏回收乙醇中的雜質，均未出現明顯遞增或者遞減的情況。

表3 參桂膠囊回收乙醇中揮發性雜質和不揮發性雜質檢驗結果表

為更清晰了解各雜質含量與提取次數之間的關系，分別制作折線圖。圖4 可見甲醇含量各批次基本一致，且與文獻[7]數據也基本相近，與提取次數無明顯關系；均值和極高值，與參考限度差異較大，風險較小。圖5 可見乙醛和乙縮醛含量各批次基本一致，且與文獻[7]數據也基本相近，與提取次數無明顯關系；均值和極高值，與參考限度差異較大，風險較小。圖6 可見不揮發性雜質含量與文獻[7]數據基本相近，與提取次數無明顯關系；均值為0.64 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.56；極高值0.9 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.11，非常接近，可能存在風險，應予以關注。

圖4 參桂膠囊回收乙醇中甲醇含量折線圖

圖5 參桂膠囊回收乙醇中乙醛和乙縮醛含量折線圖

圖6 參桂膠囊回收乙醇中不揮發性雜質含量折線圖

試驗中，所有雜質項目并未呈現梯度增加（累積）或者減少的情況，而是呈現不規則的起伏，各批次之間無遞增或者遞減關系；比較圖1 和圖4、圖2和圖5，可見雜質量與限度相差較大，風險較小，而比較圖3 和圖6，可見雜質量與限度相差較小，風險較大。

本試驗中甲醇、乙醛和乙縮醛、不揮發性雜質含量數據各批次基本一致，且與文獻數據[7]也基本一致，提示該雜質風險與提取次數無明顯關系；值得注意的是，不揮發性雜質明顯接近限度，應重點關注。

3 討論

乙醇回收后，如果套用于跨品種制劑生產中，存在難以避免的交叉污染，風險較高，建議避免；而單品種回收乙醇不存在交叉污染，但是對于單品種回收乙醇風險的驗證方法，大部分文獻和試驗都基于“雜質或有害物質存在批次累積”的假設，主要關注“回收次數”的安全限度上，但是否真實存在累積現象并未經過確認。本文根據文獻數據和參桂膠囊生產驗證試驗的實例數據進行研究分析，認為特定雜質在回收乙醇中的含量與提取次數無關，“回收次數”與質量之間無明顯關聯，建議驗證工作重點關注雜質或有害成分與限度的比值關系。