維奈克拉聯合阿扎胞苷與地西他濱聯合預激方案治療老年急性髓系白血病的效果和安全性比較

卜聲鏑 胡淑芳 李虹穎 李善善 陸 翔

南寧市第一人民醫院血液內科，廣西南寧 530000

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）多發生于老年患者，其在中位發病的年齡是67 歲[1-2]。AML 復發率高、低緩解率均是影響其長期生存的影響因素，究其原因可能是由于老年患者身體機能較差，并發癥較多，很難承受高強度的化療和造血干細胞移植，造成了早期高病死率和較差的預后[3-4]。國際上臨床上常以地西他濱或阿扎胞苷進行治療。我國研究人員采用地西他濱的預激方案，在臨床上獲得了一定的效果[5-6]。2020 年我國批準維奈克拉聯合阿扎胞苷在臨床應用，多適用于年齡＞75 歲的AML 患者或不適合強烈化療的老年患者，獲得了理想的療效[7-8]。但是目前鮮有地西他濱聯合預激方案、維奈克拉聯合阿扎胞苷方案治療AML 的效果和安全性的報道[9]。本研究老年急性髓系白血病患者50 例治療情況進行分析，擬探討維奈克拉聯合阿扎胞苷與地西他濱聯合預激方案治療老年AML的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南寧市第一人民醫院血液內科2019 年2 月至2022 年2 月收治的新診斷老年AML 患者50 例為研究對象。納入標準：①患者年齡≥65歲；②ECOG 評分≥2 分；③患者及家屬均知情同意。排除標準：①合并嚴重感染，抗感染治療無法控制；②急性早幼粒細胞白血病；③合并其他惡性腫瘤患者；④合并其他血液系統疾??；⑤無法完成治療中途退出者。應用維奈克拉聯合阿扎胞苷治療組25 例，對照組25 例應用地西他濱聯合預激方案。對照組男15 例，女10 例，年齡61～78 歲，平均（67.46±5.21）歲，美國東部腫瘤協作組[10]（eastern cooperative oncology group，ECOC）評分中位3 分（2～4 分）；觀察組男14 例，女11 例，年齡62～80 歲，平均（68.77±6.04）歲，ECOC 評分中位3 分（2～4 分）。兩組患者一般資料比較，差異有無統計學意義（P＞ 0.05）。具有可比性。本研究經過南寧市第一人民醫院倫理委員會批準（批號：2021-029-02）。

1.2 方法

對照組采用地西他濱聯合預激方案治療。地西他濱（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143382，規 格：25 mg/ 支）20 mg/（m2·d），靜脈滴注，d1～d5；阿克拉霉素（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10910093，規格：10 mg/支）20 mg/d，靜脈滴注，d4～d7；阿糖胞苷（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20160403，規格：100 mg/5 ml）10 mg/m2，皮下注射，1 次/12 h，d4～d10；重組人粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，國藥準字S19990049，規格：50 μg/支）300 μg/d，皮下注射，1 次/d。

觀察組采用阿扎胞苷（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準字H20193280，規格：100 mg/支）75 mg/（m2·d），d1～d7，皮下注射。維奈克拉[（艾伯維醫藥貿易（上海）有限公司，國藥準字HJ20200053，規 格：100 mg/ 片）]，100 mg/d，200 mg d2，400 mg d3～d28，維奈克拉劑量根據合并用藥及不良反應可適當調整。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 兩組患者臨床療效情況比較 療效指標分為完全緩解、部分緩解和未緩解，總緩解率=完全緩解+部分緩解[11]。完全緩解：患者治療后，血小板計數≥100×109/L，中性粒細胞計數≥1.5×109/L，骨髓中原始細胞≤0.05，同時無髓外白血病浸潤；部分緩解：骨髓中原始細胞比例降低幅度＞50%，同時原始細胞比例范圍是5%～25%；未緩解：上述指標均未達到者?？偩徑饴?（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.3.2 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者30 d、60 d 病死率、血液學毒性反應發生率、非血液學毒性反應發生率，其中血液學毒性主要包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、低鉀血癥，非血液學毒性包括腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、發熱、咳嗽、感染。

1.4 統計學方法

本研究數據采用SPSS 22.0 統計學軟件進行處理分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組患者白細胞減少、血小板減少、感染發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）兩組30、60 d 病死率、血紅蛋白減少、低鉀血癥、腹瀉、腹痛、發熱、咳嗽發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

AML 多見于老年患者，65 歲以上AML 5 年生存率不超過10%，老年AML 體能狀態差，合并癥多，無法耐受聯合強誘導化療，如何平衡緩解率及誘導治療相關毒性仍面臨挑戰[12-13]，尋找高效、低毒誘導治療方案一直是目前臨床一線面臨的重點問題[14-15]。

地西他濱屬于核苷類似物，其可以誘導造血細胞發生分化，同時促進DNA 去甲基化[16-17]。預激方案在應用各類化療藥物時，劑量相對較小，不良反應也相對較少，患者的耐受性尚可，其在AML 治療過程中，應用比例較高。有研究表明[18-19]，地西他濱聯合改良預激方案，在難治復發AML 患者中的不良反應率為47.4%，很多不良反應是由于老年患者自身體能狀態較差合并癥多引起的，而在新診斷老年AML 患者中的不良反應率可能相對更低。B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）屬于調控機體腫瘤細胞凋亡的關鍵性因子，同時也是臨床上治療白血病的新靶點。維奈克拉屬于首個上市的BCL-2 口服抑制劑，可以促進AML 細胞快速凋亡啟動，提高了AML 細胞對于一些去甲基化藥物的敏感性。文獻證明[20-21]，維奈克拉單獨應用治療AML 患者，臨床療效有限，并且容易復發，中位的復發時間為2.5 個月，并不能形成持久性的臨床療效，但是與去甲基化藥物聯合治療時，臨床反應率會明顯提高。阿扎胞苷屬于胞嘧啶核苷類藥物，其可以直接進入腫瘤細胞的DNA，對DNA 和RNA 形成有效抑制，殺傷處于S 期的腫瘤細胞。本研究說明維奈克拉聯合阿扎胞苷在殺傷腫瘤細胞過程中，具有一定的協同作用。同時基于維奈克拉AML 干細胞氧化膦酸酸化代謝的基礎研究，有更好的白血病細胞殺傷作用，也提示維奈克拉對高危細胞遺傳學異常有較高的反應率。本研究結果表明，觀察組患者總緩解率高于對照組，提示維奈克拉聯合阿扎胞苷治療老年AML 的獨特優勢。觀察組患者白細胞減少、血小板減少、感染發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組30 d、60 d病死率、血紅蛋白減少、低鉀血癥、腹瀉、腹痛、發熱、咳嗽發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），提示維奈克拉聯合阿扎胞苷治療后的血液毒性、非血液毒性反應稍低于地西他濱聯合預激方案，說明維奈克拉聯合阿扎胞苷治療過程中，安全性相對較高，但是不良反應發生情況，仍需要進一步擴大樣本量進行分析。

綜上所述，維奈克拉聯合阿扎胞苷治療老年急性髓系白血病患者，總緩解率高，不良反應少，值得進一步探討。