5種經典名方治療兒童咳嗽變異性哮喘的網狀Meta分析

張志杰 黃貴銳 張詩瑜 黃帥陽 崔紅生

(1 北京中醫藥大學,北京,100029; 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院呼吸科,北京,100029)

咳嗽變異性哮喘(Cough Variant Asthma,CVA)是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現,無明顯喘息、氣促等癥狀,但存在氣道高反應性的一種不典型哮喘[1],肺功能檢查可出現支氣管激發試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性。國內的調查研究表明,CVA所致慢性咳嗽占兒童慢性咳嗽總病因的1/3[1-2]。目前兒童CVA治療采用白三烯受體拮抗劑或者吸入用糖皮質激素或者二者合用,治療時間多在8周以上,病程較長,且部分患者停藥后易于復發,往往需要長期治療[1-3]。

中醫藥在CVA的治療上有著獨特的優勢,其與西藥的聯合應用能更好地緩解CVA臨床癥狀[5]。臨床上治療CVA的方劑眾多,療效不一,前期所檢索的文獻表明“小青龍湯”“射干麻黃湯”常用于CVA寒證,“麻杏石甘湯”“定喘湯”常用于CVA熱證,“玉屏風散”常用于CVA虛證,上述方劑在治療CVA中均有明顯的療效[6-10]。但目前尚無直接比較上述5種方劑療效的研究,無法直接得出上述方劑之間有效性及不良反應比較結果。網狀Meta分析可以間接比較不同干預措施之間的療效,本文選取5個治療CVA代表性方劑相關的RCT研究,通過對其有效性進行評價,為CVA的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 中文文獻以“小青龍湯”“射干麻黃湯”“麻杏石甘湯”“定喘湯”“玉屏風散”“哮喘”為主題詞,檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫Chinese Citation Database,CCD)。檢索時間為2010年1月1日至2022年5月5日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),限定為中文文獻,隨機方法與盲法不限制。

1.2.2 研究對象 臨床上診斷為CVA,西醫診斷依據:在除外其他疾病引起的慢性咳嗽外,參考以下幾點:1)持續咳嗽>4周,通常為干咳,常在夜間和(或)清晨發作,運動、遇冷空氣后咳嗽加重,臨床上無感染征象或經過較長時間抗菌藥物治療無效;2)支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽癥狀明顯緩解;3)肺通氣功能正常,支氣管激發試驗提示氣道高反應性;4)有過敏性疾病病史,以及過敏性疾病陽性家族史,過敏原檢測陽性可輔助診斷[2]。

中醫證候診斷與分類標準符合《中醫臨床診療術語·第2部分:證候》,參考新世紀第二版《中醫內科學》中“哮病”治療章節的方藥與證型的對應劃分關系,冷哮采用射干麻黃湯或小青龍湯,熱哮采用定喘湯或麻杏石甘湯加減,患者患病程度均不限[6,11]。

1.2.3 干預措施 觀察組以“小青龍湯”“射干麻黃湯”“麻杏石甘湯”“定喘湯”“玉屏風散”5種方劑中的1種方劑為主,聯用或不聯用孟魯司特鈉片。對照組采用孟魯司特鈉片治療。觀察組與對照組均不使用其他西醫常規治療及其他中醫療法治療。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane系統評價員手冊標準對納入的RCT進行質量評價,獨立完成并且交叉檢驗。

1.3 排除標準 1)研究對象非兒童。2)普通期刊文獻。3)納入文獻未明確孟魯司特鈉片用藥劑量。

1.4 結局指標 主要結局指標:臨床有效性(咳嗽及其他臨床癥狀、體征未改善或肺功能等其他檢查指標未改善者判定為無效,其他均判定為有效)。次要結局指標:治療后肺功能,治療過程中不良反應。

1.5 資料提取 由2名研究者獨立閱讀文獻并進行提取數據,篩選文獻、數據提取時若出現意見分歧,則通過討論或由第3位研究者進行處理。

1.6 統計分析 CVA治療總有效率采用相對危險度(Relative Risk,RR)作為效應指標。效應指標以95%置信區間(Confidence Interval,CI)表示,若2種干預措施對比有統計學意義,則以△標注。通過Stata 16.0軟件繪制各干預措施的網狀結構圖,并對各干預措施的效應量進行比較,若3臂及3臂以上研究拆分成兩兩組合,繪制證據網絡圖。繪制所有治療措施的療效等級圖,判斷各干預措施的療效排序。完成漏斗圖的繪制,判斷納入的RCT研究是否存在偏倚。治療后肺功能及治療過程中出現的不良反應均以表格形式展現。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最終共納入文獻40篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險分析 納入RCT研究共40項;納入研究共涉及CVA兒童患者4 041例,其中觀察組2 031例患者,對照組2 010例患者,其中中醫藥治療多以2～8周為1個療程。見表1。所有納入的文獻均為RCT研究,部分文獻分組方法未詳細說明,所有文獻均未對納入患者基線進行解釋說明,故存在一定的偏倚風險,具體偏倚情況見圖2。

表1 納入RCT研究基本特征

圖2 納入文獻偏倚風險總結

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 總有效率Meta分析結果 納入的40項RCT[12-51]含總有效率,各干預措施之間未形成閉環,故采用一致性效應模型進行網狀Meta分析?？傆行示W狀結構圖顯示,孟魯司特鈉片與射干麻黃湯+孟魯司特鈉片、小青龍湯+孟魯司特鈉片之間對比研究較多。見圖3。對總有效率進行小樣本評估,漏斗圖提示總有效率模型存在一定的小樣本效應。見圖4。

圖3 總有效率網狀結構

圖4 總有效率比較矯正漏斗圖

除麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片組外,其余干預措施與孟魯司特鈉片治療之間比較,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。在排序方面,射干麻黃湯組療效在8種干預措施中療效較好。見表3,圖5。

表2 總有效率Meta分析結果

表3 總有效率網狀Meta分析結果排序

圖5 總有效率療效排序

2.3.2 CVA寒證總有效率Meta分析結果 納入的32項RCT[12-43]包含了2個經典名方。Meta分析結果顯示:各干預措施與孟魯斯特鈉片組比較,差異均有統計學意義(均P<0.05)。在排序方面,射干麻黃湯組有效率最佳。見表4～5,圖6。

表4 CVA寒證總有效率Meta分析結果

表5 CVA寒證有效率網狀Meta分析結果排序

圖6 CVA寒證有效率的SUCRA療效排序

2.3.3 CVA熱證總有效率Meta分析結果 納入的5項RCT[44-48]包含2個經典名方,Meta分析顯示:定喘湯+孟魯司特鈉片、麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片與孟魯司特鈉片比較,差異均有統計學意義(均P<0.05)。在排序方面,定喘湯+孟魯司特鈉片有效率最佳。見表6～7,圖7。

表6 CVA熱證總有效率Meta分析結果

表7 CVA熱證有效率網狀Meta分析結果排序

圖7 熱證有效率的SUCRA療效排序

2.4 治療前后肺功能對比 共有16項RCT[12,14-15,17,19-20,23,25-26,32,35,39,41-42,44-45]報道了治療后肺功能的數值,所有報道均顯示治療后觀察組肺功能優于對照組。見表8。

表8 治療后肺功能比較

2.5 治療中不良反應 共有12項RCT報道了治療中出現的不良反應T[15,26,29,31-34,38,40,43-44,47],其中2項RCT小青龍湯+孟魯司特鈉片不良反應,8項RCT報道了射干麻黃湯及射干麻黃湯+孟魯司特鈉片不良反應,2項RCT報道了定喘湯+孟魯司特鈉片的不良反應,所有納入的RCT均報道表明觀察組不良反應少于對照組。見表9。

表9 治療中不良反應

3 討論

CVA若遷延不愈常會演變成典型哮喘[1]。CVA因其主要癥狀為咳嗽,所以常被誤診,被當作普通咳嗽治療,造成大量抗生素及化痰止咳藥物的濫用,而收效甚微[53]。西醫治療CVA多采用吸入糖皮質激素和β2受體激動劑的復方制劑,或口服白三烯受體拮抗劑等,建議治療時間至少8周[1]。學齡期的兒童出現慢性咳嗽應該首先考慮CVA的可能性,尤其是不明原因出現晨起或夜間咳嗽,更應該警惕CVA的出現[52-53]。當出現CVA時首先要考慮使用白三烯受體拮抗劑或吸入用糖皮質激素,目前市面上常見的白三烯受體拮抗劑為孟魯司特鈉片,研究較為廣泛,療效明顯,但其治療周期較長,兒童依從性難以保證,最新相關指南也推薦使用包括小青龍湯在內的中醫中藥進行治療,以期達到縮短治療周期,緩解臨床癥狀的目的[2,52]。

本研究結果表明:在治療CVA總有效率方面:1)不考慮證型因素時:射干麻黃湯治療CVA療效最為顯著。各干預措施之間療效對比:除麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片外,其余干預措施與孟魯司特鈉片相比,療效更為顯著。2)CVA熱證中:定喘湯+孟魯司特鈉片治療CVA療效最為顯著,定喘湯+孟魯司特鈉片、麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片與孟魯司特鈉片相比具有更好的療效。3)CVA寒證中:射干麻黃湯治療CVA寒證療效最為顯著。各干預措施與孟魯司特鈉片相比具有更好的療效。4)治療后肺功能:納入的16項研究表明,觀察組治療后肺功能均優于對照組。5)治療過程中不良反應:納入的12項研究表明,射干麻黃湯及射干麻黃湯+孟魯司特鈉片報道的不良反應較多,主要以消化道癥狀為主,總體觀察組不良反應少于對照組。

現代醫學研究表明,CVA是一種多因素影響的疾病,其發病與氣道高反應性、氣道重塑,氣道慢性炎癥均有關聯[54]。小青龍湯治療外寒內飲型CVA與其能夠下調磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin,mTOR)mRNA相對表達量有關,通過下調PI3K的表達,抑制AKT和mTOR的磷酸化水平,減輕炎癥反應,影響氣道重塑[55]。研究表明射干麻黃湯可以通過誘發嗜酸性粒細胞凋亡,提升白細胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)水平,提高細胞免疫,進而緩解氣道炎癥反應[56]。麻杏石甘湯通過抑制大鼠香草酸瞬時受體電位(Transient Receptor Potential Vanilloid,TRPV)1的表達,抑制感覺神經肽的釋放,降低氣道反應性及改善氣道炎癥等途徑來發揮治療作用[57]。玉屏風散中黃芪多糖通過調節脾虛濕困大鼠IL-6、IL-10水平,增強機體免疫,調節內分泌等系統,白術內酯Ⅰ是白術中作用于白細胞膜及膜受體Toll樣受體(Toll-like Receptor,TLR4)的活性成分,具有較強的抗炎作用,防風提取物對脂多糖誘導的急性肺損傷小鼠有一定的保護作用[58]。

不足與展望:1)本研究只納入中文文獻,納入的研究一部分沒有提及具體隨機方法,并且存在未提及盲法的研究。2)納入文獻數量的不均衡,虛證CVA中只納入了玉屏風散,沒有對照比較的其他藥物。3)所納入的文獻沒有限制納入患者初始肺功能水平,可能會導致分析出來的結果存在一定偏倚。4)沒有嚴格限制對照組孟魯司特鈉片的服用劑量及服用次數,同時也沒有限制中醫干預組的劑型以及用量等。5)治療療程不統一,可能會產生一定的結果偏倚。由于中醫治療效果受到辨證水平、用藥劑量、地域因素等影響較大,因此應該客觀看待上述研究結論。

綜上所述,5種經典名方單獨使用或聯合孟魯司特鈉片使用均能提高臨床療效。在CVA寒證中,射干麻黃湯治療效果最為顯著;在CVA熱證中,定喘湯+孟魯司特鈉片療效最為顯著。在今后研究中,需要更加全面地記錄藥物的不良反應、CVA其他臨床癥狀及理化檢查指標的變化,仍需要更多規范的RCT研究并且還需要不同方劑之間的直接比較的高質量RCT研究對上述結論進行驗證和修正,從而為臨床治療CVA提供更全面、更準確的參考依據。

利益沖突聲明:無。