糖尿病、肝硬化及其交互作用對膿毒癥患者并發急性腎損傷的影響

童麗珍 林明江 邢 柏

海南醫學院第二附屬醫院急診科，海南海口 570100

膿毒癥是宿主對感染的反應失調所引起的可導致器官功能障礙并危及生命的疾病[1]。近年來，膿毒癥已成為全球主要的醫療健康問題，具有患病率高、病死率高、治療費用高的特點[2]。多項回顧性研究發現，膿毒癥發生的誘因眾多，其中包括糖尿病及肝臟疾病[3-7]。而在重癥監護室中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥患者常見的并發癥[8-9]，這可能與膿毒癥患者腎血流量減少及液體復蘇后腎血管阻力增加有關[10]。研究顯示，與其他慢性疾病相比較，糖尿病及肝臟疾病更易導致膿毒癥患者并發AKI[11-13]，兩個危險因素對疾病的聯合影響可能超過其對疾病的單獨影響之和，即這兩個危險因素之間存在交互作用。研究危險因素間的交互作用對疾病的預防及預后評估均有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集2016 年1 月至2021年12 月海南醫學院第二附屬醫院急診重癥監護室（emergency intensive care unit，EICU）收治的膿毒癥患者作為研究對象。AKI 的診斷參照全球腎臟病預后組織制訂標準[14]；肝硬化的診斷參照《肝硬化診治指南》制訂標準[15]；糖尿病的診斷參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》制訂標準[16]。納入標準：①診斷符合2016 年歐洲重癥醫學會發布的Sepsis-3.0 國際共識中膿毒癥的診斷標準[17]；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整；④在EICU 停留時間≥24 h。排除標準：①年齡＜18 周歲；②臨床資料不完整；③住院時間＜24 h或入住EICU 24 h 內死亡的患者。根據以上入組標準，共納入2 102 例膿毒癥患者，其中男1 238 例（58.59%），女864 例（41.10%）；年齡19～103歲，平均（67.70±13.39）歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準（LW2023047）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集納入患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病、生命體征及入住ICU 第1 個24 h的膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（seguential organ failure assessment，SOFA）評分。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者進入EICU 后抽取靜脈血5 ml 離心10 min（3 000 r/min，離心半徑8 cm），分離血清、血漿后保存于-70℃醫用冰箱待測。采用羅氏日立7600 全自動生化分析儀測定血乳酸；采用邁瑞全自動血液分析儀（BC-5000）測定血糖、血肌酐、肝功能。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件及R 4.1.2 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（Q）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。采用二分類logistic 回歸分析篩選出膿毒癥患者并發AKI 的獨立危險因素。變量賦值見表1。通過R 軟件計算相乘交互作用的P 值及相加交互作用的3 個指標：RERI、AP 和S 的點估計值及95%CI，若RERI 和AP 的置信區間包含0，S 的置信區間包含1，則表明因素間不存在相加交互作用。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

表1 logistic 回歸分析變量賦值

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

以是否并發AKI 為終點，將膿毒癥患者分為伴AKI 組及不伴AKI 組進行單因素分析。兩組性別、年齡、高血壓、惡性腫瘤、糖尿病、肝硬化、白細胞計數、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、C-反應蛋白（C-reaction protein CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分、平均動脈壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.2 膿毒癥患者并發AIK 的影響因素的二元logistic回歸分析

以膿毒癥患者是否并發AKI 為因變量，以表2中差異有統計學意義（P＜0.05）的單因素設為自變量行二元logistic 回歸分析。結果顯示，女性、較高的平均動脈壓是膿毒癥患者并發AKI 的獨立保護因素（OR＜1，P＜0.05）；高血壓、糖尿病、肝硬化，高水平炎癥指標（白細胞計數、CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分是影響膿毒癥患者并發AKI 的獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表3 膿毒癥患者并發AKI 的影響因素的二元logistic 回歸分析

2.3 糖尿病、肝硬化對膿毒癥患者并發AKI 的交互作用

調整高血壓、白細胞計數、CRP、1 h 乳酸值、SOFA 評分等因素后，糖尿病及肝硬化對膿毒癥患者并發AKI 有相加及相乘交互作用。相乘交互作用分析見表4，相加作用分析見表5、圖1。

圖1 相加交互作用示意圖

表4 糖尿病和肝硬化相乘交互作用

表5 糖尿病和肝硬化相加交互作用

3 討論

膿毒癥是宿主和感染性病原體之間相互作用的結果，其高患病率及高病死率是需要解決的全球性醫療問題。有研究顯示，在重癥監護患者中，AKI 發病率已達50%[18]，而當嚴重的膿毒癥患者并發AKI時，其死亡率將達到70%[9]。因此，提前干預影響膿毒癥患者并發AKI 的因素，對該疾病的預防及治療具有重要意義。

膿毒癥患者由于炎癥反應及器官功能紊亂，易出現胰島素抵抗與應激性高血糖[19]。有研究顯示，當血糖值＞11.11 mmol/L 時，機體感染率增加[2]，這與糖尿病誘發膿毒癥可能與血糖水平升高及血糖依賴性免疫反應改變相關的結論一致[20]；一項薈萃分析指出，合并糖尿病的膿毒癥患者AKI 的發生率顯著增加[21]。肝硬化是臨床上常見的慢性疾病，該病是繼心臟病、腦卒中、胸科疾病及癌癥之后的第五大致死疾病[22]。研究顯示，與無肝硬化患者比較，合并肝硬化患者膿毒癥的死亡率高出4 倍[23]；有研究報道，肝硬化患者中約1/3 出現了AKI，且其死亡率較無AKI 患者增加了6 倍[24]。有文獻指出，在膿毒癥患者中，合并糖尿病更易出現終末期器官并發癥，而慢性肝病患者較其他基礎疾病患者更易出現不良結果[3]。相關研究顯示，膿毒癥患者合并糖尿病會增加AKI 發生的風險，而AKI為肝硬化患者常見并發癥，與臨床預后密切相關[25]。由此可見，在膿毒癥患者中，與其他基礎疾病比較，糖尿病及肝硬化更為常見，且更易導致AKI 的發生，當糖尿病與肝硬化這兩種疾病共同作用于膿毒癥患者時，AKI 的發病風險可能會顯著升高，通過研究交互作用可以更好地對該疾病進行預防和評估。

本研究將單因素分析中有統計學意義的指標納入二元logistic 回歸模型中進一步分析發現，高血壓、糖尿病、肝硬化，高水平炎癥指標（白細胞計數、CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分是膿毒癥患者并發AKI 的獨立危險因素，合并糖尿病的膿毒癥患者并發AKI 的風險為無糖尿病患者的3.587 倍，而合并有肝硬化的膿毒癥患者并發AKI 的風險為無肝硬化患者的2.766倍，這與膿毒癥患者合并糖尿病或肝硬化更易并發AKI 的結論相符。本研究將糖尿病與肝硬化兩個因素進行交互作用分析，結果提示兩個因素對膿毒癥患者并發AKI 有相加及相乘作用。當膿毒癥患者同時患有糖尿病及肝硬化時，其并發AKI的風險是患有其中一種疾病的3.201 倍；糖尿病與肝硬化協同作用所導致的膿毒癥患者并發AKI 的風險是其他因素所導致的7.586 倍；所有膿毒癥并發AKI 患者中，糖尿病及肝硬化協同作用所引起的患者占63.1%。據研究顯示，在肝硬化患者中，糖尿病的發生率遠遠高于普通人群，這可能與肝硬化患者胰島素清除障礙及胰島B 細胞功能障礙有關[26]，結合本研究發現，糖尿病、肝硬化兩種疾病在膿毒癥并發AKI 患者中有相加及相乘交互作用，這提示糖尿病與肝硬化可能有共同作用通路，導致膿毒癥患者并發AKI 的風險顯著高于患有其中一種疾病的患者。

綜上所述，糖尿病及肝硬化存在相加及相乘作用，當兩者同時存在時會增加膿毒癥患者并發AKI 的風險。肝硬化患者由于肝臟發生器質性病變，目前尚缺乏理想的治療方法，但糖尿病患者可以通過藥物治療、合理飲食及加強鍛煉等方式將血糖控制在理想水平。因此，在膿毒癥患者特別是合并肝臟病變患者中，可以加強其血糖的管理，減少其AKI 的發生，從而改善患者的預后。