糖尿病腎病發病機制與中西醫治療的研究進展

李慧靈， 唐晨晨， 申雨萍， 楊悅玲

（1 桂林市中醫醫院中醫內科， 廣西 桂林 541002； 2 湖北中醫藥大學中醫臨床學院， 湖北 武漢 430065）

糖尿病腎病 （DKD） 是糖尿病 （DM） 最常見的一種慢性微血管并發癥， 也是年輕DM 患者死亡的一個重要原因。 相關報道［1］顯示， 有30% ～40%的DM 患者遭受腎臟損害， 而2型糖尿病 （T2DM） 患者約有5%于確診時已有腎損傷。 DKD 發病機制復雜， 與血液流變學及血流動力學異常、 糖代謝紊亂、氧化應激及炎癥反應等密切相關。 近年來， DKD 治療方案較多， 西醫對其治療具有一定成效， 但副反應明顯； 而中醫治療DKD 可明顯改善患者癥狀， 但對DKD 的辨證分型尚未有明確準則， 對DKD 用藥觀點尚未統一。 本文就DKD 發病機制與中西醫治療的研究進展進行綜述， 以期為臨床提供更多參考。

1 中西醫對DKD 發生機制的認知

1.1 西醫認知西醫對DKD 發生機制的認知已較為深入， 多認為該病的發生與糖代謝紊亂、 血液流變學異常、 血流動力學異常及氧化應激等有關。 ①糖代謝紊亂。 DM 是一種以高血糖為主要特征的全身性疾病， 機體長時間處于高血糖狀態所導致的內環境紊亂、 代謝異常等是DKD 發生的始動因素。 研究［2］表明， DKD 患者機體長時間處于高血糖狀態下， 不僅會對腎細胞DNA 結構造成破壞， 還會直接損傷腎臟血管內皮細胞及足細胞， 可能引起多元醇代謝通路的異常活化， 激活轉化生長因子β、 白介素、 胰島素生長因子等細胞因子， 導致腎小球硬化。②血液流變學、 血流動力學異常。 研究［3］表明， 機體處于高血糖狀態下， 原本位于紅細胞膜上的脂蛋白可發生成分改變，不僅彈性降低， 還可使血紅蛋白糖基化； 同時， 脂代謝紊亂使得膽固醇大量沉積于細胞內， 進而增加紅細胞內粘度， 使得紅細胞難以順利通過毛細血管， 進而對微循環血液再灌注產生影響， 造成局部組織缺氧、 缺血等， 引起腎病發生； 也有研究［4］表明， 纖溶活性降低、 纖溶系統失衡等與DKD 發生、 發展有著密切關系。 纖溶系統中含有纖溶酶原激活物的抑制物 （PAI）、組織纖溶酶原激活物 （t－PA） 等成分， DM 患者由于血管內皮功能遭到損傷， 對PAI、 t－PA 合成及分泌產生不利影響， PAI合成增加而t－PA 合成異常減少， 極易形成血栓， 影響血流指標， 而PAI 與t－PA 合成失衡可反過來加重血管內皮損傷， 進而形成惡性循環。 ③氧化應激。 DKD 狀態下， 氧化應激可通過AngⅡ參與腎小球內高壓發生， 還可對腎臟一氧化氮合成產生影響， 參與到腎小球高濾過過程中， 啟動足細胞凋亡， 以減少腎小球內足細胞數目， 對腎臟組織產生損害。 ④炎性反應。 研究［5］表明， 無論是1 型DKD 還是2 型DKD， 其腎組織中均可見單核／巨噬細胞浸潤， 而浸潤的單核／巨噬細胞可對多種炎癥介質如白細胞介素－6、 腫瘤壞死因子－α 及白細胞介素－1 等合成及分泌產生影響， 達到加速腎組織結構破壞的目的； 此外， 多種黏附分子、 趨化因子等也可通過炎性反應參與DKD發生與發展過程。 炎癥與DKD 發生機制尚存在很多未知領域，近年來， 體液免疫、 補體系統及細胞免疫等與DKD 的關系研究也處于積極探索之中。

1.2 中醫認識中醫將DKD 多歸納于 “消渴病” “水腫” 等范疇。 有學者通過分析一系列醫藥古籍， 并結合自身臨床經驗，對DKD 的病因病機進行總結［6－7］： 早期以陰虛熱結為主要病機， 日久則傷陰耗氣， 而致氣陰兩虛、 氣陰不足、 腎氣不固等，經脈失養， 由虛致瘀， 血脈不通； 病變以腎為中心， 更因肝腎同源、 金水相生、 脾腎共主二天， 也可表現出肝腎同病、 脾腎同病及肺腎同病。 中期病機以氣陰兩虛、 血脈瘀阻基礎上， 腎元進一步受損， 氣虛及血， 陰損及陽， 而導致氣血俱虛、 陰陽俱虛， 血不利則為水， 而痰濕血瘀互結。 晚期病機在中期血瘀痰濁、 氣血陰陽已虛等基礎上， 病情進一步發展， 腎體勞衰，腎用失司， 氣血陰陽俱衰， 五臟俱病， 血脈瘀阻， 可表現為復雜的五臟見癥， 預后不良。 陸世龍等［8］認為DKD 是處于不斷發展過程中的一種疾病， 累及臟腑在于脾腎， 認為該病病機以肝腎兩虛、 腎虛血瘀等為主。 由此可見， 多數中醫學者對于DKD 的中醫病因見解雖然并不相同， 但對于中醫病機有著一定相同點， 均認為DKD 病機在于本虛標實， 其中本虛以腎虛為主， 而標實以瘀、 濕及痰為主， 也奠定了主要病位在于腎的基礎， 并不斷累及其他臟腑如肝、 脾等。

2 治療進展

2.1 西醫治療西醫針對DKD 多給予藥物治療， 通過降壓、 降糖、 降脂及治療蛋白尿等方式延緩腎損害。 當前西醫治療DKD的常用藥物包括： 血管緊張素轉化酶抑制劑、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、 晚期糖基化 （AGEs） 抑制劑、 抗氧化劑、 過氧化物酶體增殖劑激活受體α （PPARα） 激動劑、 蛋白激酶C 抑制劑、Rho 激酶抑制劑、 維生素D 類似物等。 研究［9－10］表明， 強化對DKD 患者的血糖、 血壓、 血脂控制， 可有效減緩DM 微血管并發癥的發展進程， 而控制的有效方法包括合理飲食、 口服藥物、 胰島素治療及規律運動等。 目前對于DKD 血糖控制方面， 推薦二甲雙胍與SGLT2i 的一線治療方案， 但需對患者的eGFR 水平進行評估， 而對于一線治療后血糖仍無法達到理想控制效果的患者， 或無法使用一線藥物治療的患者， 推薦使用GLP－1 RAs 類藥物［11］； 對于DKD G3b ～5 期患者， 應當警惕聯合用藥可能導致的低血糖風險， 盡量使用無需經過腎臟排泄的口服降糖藥如利格列汀、 那格列奈等； 對于DKD 患者的血壓控制目標， 各指南對于不同患者略有不同， 要求收縮壓控制在120 ～140 mm Hg， 而各指南均推薦對于伴有高血壓或蛋白尿的DM 患者， 于無禁忌證的情況下， 使用ACEI／ARB 類藥物，所用藥物劑量可達到患者可耐受的最高批準劑量， 同時對患者血鉀、 血肌酐等進行監測［12］。 若上述藥物療效不佳， 應以患者血壓水平為依據， 結合患者合并癥等， 聯合使用鈣離子通道阻滯劑 （CCB）、 鹽皮質激素受體拮抗劑 （MRA） 等其他降壓藥物， 而對于無蛋白尿、 血壓及eGFR 正常患者， ACEI／ARB不作為一線藥物推薦［13］。 在控制血脂方面， 可依據血脂水平選擇依折麥布 （不推薦單獨使用）、 貝特類藥物等， 并避免他汀類與貝特類藥物在嚴重肝腎功能不全、 老年及甲狀腺功能減退等患者中聯合使用。

2.2 中醫治療中醫對于DKD 的辨證分型治療目前尚未有統一標準， 多采用經方化裁或自擬方進行治療。 有學者根據DKD辨證分型總結如下治療原則［14－15］： 氣陰虧損型： 治法益氣養陰、 運脾固攝； 陰虛內熱型： 治法滋陰清熱、 補腎固精； 陽虛水泛型： 治法溫運脾腎， 化氣利濕； 痰濁夾瘀型： 治法滋腎化瘀， 運脾化痰； 腑實關格型： 治法滋腎化瘀、 通腑降濁。 而DKD 的中醫藥治療， 對于疾病不同時期的治療方法也有著一定差異。 如卜獻春教授認為DKD 常見證型為脾腎兩虛， 將疾病分為早期、 中期及晚期進行治療［16］， 認為早期以脾腎陰虛為主， 治療應以補脾益腎為原則， 配合燥濕行瘀之法， 方用蒼術地黃湯治療； 中期以脾腎氣陰兩虛為主， 治療應以活血化瘀、益氣養陰為原則， 以參芪地黃湯為基礎方進行治療； 晚期則以脾腎陰陽兩虛為主， 治療應以補脾益腎、 活血通瘀等為原則，治療用金匱腎氣丸加減。 此外， 中醫外治法為中醫特色治療方案， 包括針灸、 穴位貼敷、 艾灸、 熏洗等。 一項對DKD 中醫外治數據挖掘研究［17］表明， 中醫外治法較內治法更具針對性， 兼具簡便、 價廉、 安全等特點， 且可提高DKD 臨床效果。

3 總結與展望

DKD 發病機制復雜， 有待進一步深入研究。 早期DKD 是可逆的， 此時使用中藥治療效果明顯， 但對于血糖過高患者，僅用中醫藥治療無法達到理想的血糖控制效果， 需聯合西藥降血糖。 近年來， 越來越多的DKD 治療靶點被發現， 但仍需更多、 更深入的研究， 以便為DKD 治療提供更多有益的參考。