奧沙利鉑+替吉奧或紫杉醇脂質體治療晚期胃癌的效果及生存時間和不良反應分析

賴陳雄，李碧艷

（廈門大學附屬第一醫院制劑科，福建 廈門 361000）

胃癌是一種惡性腫瘤疾病，在消化系統疾病中并不罕見，發病率和致死率均高于其他腫瘤疾病。隨著人們飲食結構和生活方式的轉變，胃癌患者數量越來越多，對患者的生命健康造成了不利影響。胃癌發病初期無明顯癥狀，并且在國內并不重視腫瘤的早期診斷，使大部分患者錯過最佳治療時期，病情發展至中晚期才去就診。晚期腫瘤極易復發，且會出現轉移，增加臨床治療難度。晚期胃癌主要通過化療治療，化療對患者預后有明顯的改善作用，且會延長患者的生存期。奧沙利鉑、替吉奧、紫杉醇脂質體均屬于一線化療藥物，在臨床中應用率較高，在我國，對于胃癌的治療方案尚未形成統一標準，相關研究[1-6]表明，相較于單藥治療，采用化療藥物聯合治療的效果更加理想，所以臨床中通常會采用藥物聯合治療。我國常用的化療藥物通常為鉑類（奧沙利鉑或者順鉑）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）以及紫杉類藥物中2種或3種聯合化療。目前，重點研究內容在于聯合相關化療藥物的合理方法，從而提高治療效果同時減少患者的不良反應。相關研究[1]表明，晚期胃癌中應用紫杉醇可提升治療效果，但是聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇作為溶媒會導致患者出現一些不良反應，而紫杉醇脂質體的膜材為磷脂以及膽固醇，可避免上述情況[7]。本研究旨在探究奧沙利鉑+替吉奧或紫杉醇脂質體治療晚期胃癌患者的臨床效果及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年6月本院收治的晚期胃癌患者22例，隨機分為Ⅰ組與Ⅱ組，每組11例。Ⅰ組男7例，女4例；年齡32～79歲，平均年齡（53.45±5.5）歲。Ⅱ組男8 例，女3 例；年齡32～80 歲，平均年齡（51.15±4.5）歲。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。所有患者中，低分化腺癌患者9 例，中分化腺癌患者8 例，黏液腺癌患者3 例，管狀乳頭狀腺癌患者2 例；出現肝轉移情況患者15 例，骨轉移患者2 例，腹腔轉移患者2 例，淋巴結轉移患者1 例，卵巢轉移患者1 例，肺轉移患者1 例，兩個部位或者超過兩個部位出現轉移情況的患者13 例。所有患者均經臨床診斷，確診為晚期胃癌，卡氏評分均在60 分以上。患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：患者確診為晚期腫瘤疾病，病理診斷和影像學診斷均為統一結論；患者經化療或者輔助化療治療超過6個月，病情再次復發；生存期預估超過3個月；未患心腦血管疾病或者臟器組織疾病。排除標準[4-6]：患者對化療使用的藥物有過敏反應，或者藥物會影響消化道梗阻；同時患有其他惡性腫瘤疾病；同時患有免疫系統、內分泌系統或者血液系統疾病；患者化療周期不完整。

1.3 方法 所有患者均使用奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20093167]靜脈滴注，用藥劑量為130 mg/m2，每天1次。

Ⅰ組在上述方案基礎上，飯后口服替吉奧（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20080803），根據體表面積（＜1.25 m2、1.25～1.5 m2、≥1.5 m2）分別給予單次劑量（40、50、60 mg），每天2次。

Ⅱ組在上述方案基礎上，在化療的第1天與第8天，采用靜脈滴注的方式給予紫杉醇脂質體（南京綠葉思科藥業有限公司，國藥準字H20030357），用藥劑量為135 mg/m2。

兩組化療周期均為每21 天為1 個療程。在化療前后對患者行肝功以及血常規檢查，如出現異常反應，及時采取有效措施應對[2-6]。所有患者完成2個療程的化療后，評價兩組患者的相關指標。

1.4 觀察指標 采用RECIST實體瘤[8]評價患者療效，該標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）以及進展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR 率+PR 率，疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。以世界衛生組織制定的實體瘤治療效果標準為依據，評價最終療效：腫瘤病灶全部消失，持續時間超過1個月表示完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑以及最大垂直直徑乘積之和下降超過50%，未出現其他病灶或其他病灶維持原有體積，持續時間超過1 個月表示部分緩解（PR）；腫瘤最大直徑以及最大垂直直徑乘積之和下降尚未達到50%，或其他病灶增大在25%以內表示病情穩定（SD）；腫瘤最大直徑以及最大垂直直徑乘積有所增加，且增加25%以上表示病情進展（PD）。根據WHO 抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準分為0～6 度，對患者不良反應進行評價。生存時間（OS）為用藥開始的時間至末次隨訪的時間，末次隨訪時間為2019年12月15日。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料以“”表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 化療后，兩組患者中，CR 0例。Ⅰ組中 PR 3 例，SD 5 例，PD 3 例，客觀緩解率為27.27%；Ⅱ組中，PR 4例，SD 5例，PD 2例，客觀緩解率為36.36%；兩組治療效果比較差異無統計學意義（P=0.598）。

2.2 兩組不良反應發生率比較 根據Ⅰ～Ⅱ度骨髓及消化道毒性，Ⅱ組患者的腹瀉以及外周神經病變發生率均高于Ⅰ組（P＜0.05），其他不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者不良反應發生率比較[n（%）]

2.3 兩組生存時間比較 Ⅰ組患者中存活人數為10 例，Ⅱ組患者中存活人數為8例；Ⅰ組患者的中位OS為12.5個月，Ⅱ組患者的中位OS 為9.9 個月，兩組比較差異無統計學意義。

3 討論

胃癌對于化療的敏感度較高，因此，在治療胃癌的臨床實踐中備受關注。通常胃癌晚期的病程為4 個月左右。通過對患者進行科學的化療可緩解患者的病癥，延長患者生存時間。相關實踐證明[1-2]，藥物聯合進行化療，是目前最理想的化療方法，能明顯提升患者的生存質量。相關研究表明，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶或者紫杉醇應用于胃癌化療中效果顯著[3]。

國內胃癌的預防和治療現狀可總結為發病率高，早期診斷率、生存率以及手術切除率均偏低。通常大部分患者于疾病中晚期才被確診，此時可能病灶已經轉移到淋巴結或其他部位。大部分患者的自然生存率不超過4個月，在臨床中難以治愈，治療效果不佳，手術切除的實施可能性非常小。由于胃癌對化療的敏感度較高，因此，針對晚期胃癌主要是通過化療進行治療。有報道[1-3]稱，通過化療可顯著提高中位OS，通常為7.5 個月～1 年，可顯著緩解病情，通常為33%～50%，患者的生存質量也得到了改善。目前化療的推薦用藥包括蔥環類、氟尿嘧啶類、紫杉類以及鉑類藥物。在我國，晚期腫瘤治療方案尚未形成標準，多項研究結果表明，相較于單藥治療和二藥聯合治療，三藥聯合治療方案的治療效果更加理想[4-6]。通過不斷的研究新型藥物聯合治療方案，以此明確聯合化療藥物的合理方案，不僅提升治療效果，而且盡量避免出現不良反應。

紫杉醇是一種提取或者半合成藥物，來源于紫衫的樹皮、樹干、針葉中，通過該藥物可以讓癌細胞分裂過程中細胞微管蛋白快速合成，微管可以更好的聚合且更加穩定，對有絲分裂產生抑制作用，促進癌細胞死亡。將紫杉醇采用脂質體磷脂雙分子層封包后便形成了紫杉醇脂質體，可有效降低藥物變態反應，而脂質體也有被動靶向作用，提高了藥物的治療效果。替吉奧屬于口服衍生物，是一種新型藥物，可以快速被吸收，抗腫瘤效果明顯。替吉奧中包含奧替拉西鉀、替加氟以及吉美嘧啶。替加氟在體內被轉化為5-氟尿嘧啶，可以對DNA、RNA和蛋白質合成產生干擾，從而達到抗癌效果。口服奧替拉西鉀進入胃腸組織后分布濃度較高，選擇性抑制5-氟尿嘧啶的磷酸化，既不影響5-氟尿嘧啶的抗癌活性，又可減輕了胃腸道的不良反應[4-5]。奧沙利鉑進入人體后與DNA結合速度較快，具有高抗癌活性，可有效抑制多種腫瘤，甚至對順鉑耐藥的腫瘤也有明顯作用。相較于順鉑，奧沙利鉑對緩解胃癌病情有更明顯的作用，不會出現嚴重的不良反應，治療后恢復率較高，后期可以持續進行化療，提高患者的耐受性。奧沙利鉑對于胃癌的治療效果真實有效，不會出現嚴重的不良反應，比如骨髓抑制、胃腸道反應[6]。相關研究結果表明[7-8]，相較于單藥治療，紫杉醇脂質體聯合替吉奧的治療效果更加理想，該聯合治療方案的臨床價值很高。隨后三藥聯合方案開始普及，在治療晚期胃癌時，采用奧沙利鉑聯合紫杉醇脂質體和替吉奧的治療方案效果更加顯著，產生的不良反應也是不容忽視的。本研究結果表明，奧沙利鉑聯合替吉奧或紫杉醇脂質體治療晚期胃癌，奧沙利鉑+替吉奧具有相對較長的中位OS。奧沙利鉑+紫杉醇脂質體治療患者在化療中出現關節肌肉疼痛，并降低中性粒細胞水平。由于胃癌晚期患者的身體機能較差，對藥物不耐受，而奧沙利鉑+替吉奧具有相對較輕的不良反應和較高的用藥依從性，值得臨床進一步研究。

綜上所述，奧沙利鉑與替吉奧或紫杉醇脂質體在化療中均具有明顯效果，但是奧沙利鉑與替吉奧聯合進行化療可減少患者病痛，提高患者的生存質量，具有較好的耐受性，值得臨床中進一步研究。由于本研究樣本量較少，且隨訪時間相對較短，日后的研究中應延長隨訪時間，以觀察兩種用藥方案的遠期效果，為臨床提供參考依據。