孕婦及臍帶靜脈血中VitB12、葉酸和HCY含量與胎兒生長受限的相關性研究

高穎，楊俊娟，柳蕊

鄭州市婦幼保健院產科，河南 鄭州 450000

胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)是指胎兒出生時的體質量偏低，不能達到對應的妊娠周數的平均體格發育水平，即胎兒出生時的體質量低于新生兒平均體質量的兩個標準差，或低于新生兒正常體質量的第10 百分位數[1]。FGR 發生的原因較為復雜，目前臨床上尚無權威的干預方案。近年來，FGR發生率呈逐年上升的趨勢，且FGR 是圍產兒死亡的重要原因之一，死亡率超過1.5%，因此，FGR 越來越受到重視[2-3]。相關研究顯示，為了滿足胎兒的神經健康發育和內臟器官生長需要，孕期需補充大量的維生素B12(VitB12)和葉酸，而孕婦體內的VitB12和葉酸無法自身合成，需外源性進行補充[4-5]。血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種蛋氨酸代謝的產物，與妊娠晚期發生流產、宮內胎兒發生窘迫等具有相關性[6]。因此，臨床認為孕婦及臍帶靜脈血中VitB12、葉酸和HCY 含量可能與FGR的發生相關[7]。基于此，本研究將分析孕婦及臍帶靜脈血中VitB12、葉酸和HCY的含量與FGR 的相關性，為胎兒生長受限病因及防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月1 日至2022 年12 月31 日在鄭州市婦幼保健院住院分娩的84 例FGR 患兒作為FGR 組。納入標準：均符合FGR 診斷標準[8]；單胎；孕期篩查未發現胎兒存在結構或染色體異常等情況；孕婦無偏食、節食、吸毒、吸煙史等不良生活習慣。排除標準：孕期篩查胎兒具有明顯結構畸形；胎兒染色體異常；本次妊娠有嚴重的妊娠劇吐病史；孕期曾在本院住院診治但最終未在本院住院分娩及資料不全者。另選擇同期在我院分娩的84 例正常新生兒作為對照組。兩組產婦的分娩年齡、分娩孕周、孕次、分娩方式和新生兒性別比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組產婦的一般情況比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general conditions between two groups of pregnant women[±s,n(%)]

表1 兩組產婦的一般情況比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general conditions between two groups of pregnant women[±s,n(%)]

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1.2 檢測方法 孕婦入院后(胎兒娩出前)，抽取空腹靜脈血5～6 mL，胎兒娩出后胎盤娩出前鉗夾臍帶，在近胎盤側抽取臍靜脈血5～6 mL。2 500 r/min(離心半徑8 cm)離心15 min，獲取上層血清待檢。酶聯免疫吸附法測定孕婦及臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸及HCY的含量，試劑盒購于雅培貿易(上海)有限公司。

1.3 觀察指標 (1)比較FGR 組和對照組新生兒的生長指標；(2)比較FGR 組和對照組孕婦及臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸及HCY 含量；(3)分析孕婦與臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸、HCY 含量的相關性；(4)分析孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸及HCY含量與新生兒生長指標的相關性。

1.4 統計學方法 應用SPSS26.0 統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料經K-S正態性檢驗和Bartlett方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊，以均數±標準差(x-±s)表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；采用Pearson 相關性檢驗分析孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸、HCY含量與新生兒生長指標的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 FGR組和對照組新生兒生長指標比較 FGR組新生兒的出生體質量、出生身長、出生頭圍明顯低(短)于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組新生兒的生長指標比較(±s)Table 2 Comparison of growth indicators of newborns between the two groups(±s)

表2 兩組新生兒的生長指標比較(±s)Table 2 Comparison of growth indicators of newborns between the two groups(±s)

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2.2 FGR 組和對照組孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸及HCY含量比較 FGR組孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸的含量明顯低于對照組，而孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中HCY的含量高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組孕婦及臍帶靜脈血的血清VitB12、葉酸、HCY含量比較(±s)Table 3 Comparison of serum VitB12, folic acid, and HCY contents in pregnant women and umbilical cord venous blood between the two groups(±s)

表3 兩組孕婦及臍帶靜脈血的血清VitB12、葉酸、HCY含量比較(±s)Table 3 Comparison of serum VitB12, folic acid, and HCY contents in pregnant women and umbilical cord venous blood between the two groups(±s)

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2.3 孕婦與臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸、HCY含量的相關性 經Pearson相關性檢驗結果顯示，孕婦靜脈血中血清VitB12、葉酸、HCY的含量與臍帶靜脈血中的含量呈正相關(r=0.872、0.673、0.650，P＜0.05)。

2.4 孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸及HCY 含量與新生兒生長指標的相關性 經Pearson相關性檢驗結果顯示，孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸含量與新生兒出生體質量、出生身長和出生頭圍呈正相關，而孕婦及臍帶靜脈血HCY 含量與新生兒出生體質量、出生身長和出生頭圍呈負相關(P＜0.05)，見表4。

表4 孕婦及臍帶靜脈血VitB12、葉酸、HCY含量與新生兒生長指標的相關性Table 4 Relationship of the content of VitB12, folic acid, and HCY in pregnant women and umbilical cord venous blood with the growth indexes of newborns

3 討論

VitB12和葉酸對人類的新陳代謝至關重要，任何一項缺乏均可影響DNA的合成，引起巨幼細胞性貧血，且VitB12缺乏時甲基四氫葉酸不能轉化成四氫葉酸，也會影響DNA 的合成。本研究結果證實，FGR 組孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸的含量明顯低于對照組，孕婦靜脈血中血清VitB12、葉酸的含量與臍帶靜脈血中的含量呈正相關，且孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸含量與新生兒出生體質量、出生身長和出生頭圍呈正相關，與汪靖園等[9]和Chittaranjan[10]研究結果相似，表明FGR的發生可能與孕婦體內VitB12和葉酸缺乏有關。因為葉酸缺乏影響胚胎植入后蛻膜血管生成因子(包括血管內皮生長因子A、胎盤生長因子和血管內皮生長因子受體2)的表達，抑制蛻膜血管生成，引起血管密度異常，血管竇增大和延長，造成胎盤灌注不足，降低新生兒出生體質量[11]。VitB12和葉酸均可通過飲食獲得，因此，孕婦應注意含VitB12和葉酸食物的攝入，避免發生VitB12和葉酸不足，引發FGR。

蛋氨酸是蛋白質合成所必需的氨基酸，HCY是人體內蛋氨酸循環重要的中間產物，葉酸和VitB12是HCY 重新合成蛋氨酸的重甲基化的重要輔酶[12]。當VitB12缺乏或不足時，可引起HCY蓄積，可能導致FGR的發生。HCY含量較高時容易被氧化生成HCY化合物，產生過氧化氫和超氧離子自由基，損傷血管內皮細胞；同時導致細胞釋放一氧化氮產物減少，內皮細胞介導的血小板抑制作用減弱，血小板黏附聚集，增加血栓形成傾向，影響胎盤供血[13]。本研究結果證實，FGR 組孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中HCY 的含量明顯高于對照組，孕婦靜脈血中血清HCY含量與臍帶靜脈血中HCY 含量呈正相關，孕婦及臍帶靜脈血HCY 含量與新生兒出生體質量、出生身長和出生頭圍呈負相關，與Tsitsiou等[14]、楊蕾等[15]研究結果相似，表明FGR的發生可能與HCY的含量過高有關。因為HCY可通過合體滋養細胞微絨毛質膜的轉運機制轉運至胎盤，對胎盤代謝和功能以及胎兒發育產生破壞作用，影響新生兒出生體質量，與新生兒生長指標呈負相關。胎盤的生理功能和形態受DNA 甲基化的嚴格調控。胎盤整體DNA甲基化和胎盤DNA甲基轉移酶1 的轉錄豐度與人類妊娠中的胎盤和胎兒生長有關，尤其是在女胎FGR 中。正常情況下，HCY 在N5-CH3-FH4 轉甲基酶的作用下合成甲硫氨酸被分解代謝，濃度維持在較低水平，當存在某些因素(如性別依賴基因FPR3和NRM 的差異表達影響DNA甲基化)影響HCY的代謝，致高HCY 血癥時會影響血管生成因子的生成，引起胎盤功能障礙FGR的發生[16]。

綜上所述，FGR孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中血清VitB12、葉酸的含量明顯低于健康新生兒，而孕婦靜脈血及臍帶靜脈血中HCY的含量高于健康新生兒，孕婦靜脈血中血清VitB12、葉酸、HCY含量的含量與臍帶靜脈血中的含量呈正相關，且孕婦及臍帶靜脈血血清VitB12、葉酸及HCY含量與新生兒生長指標具有顯著相關性，臨床可根據孕婦靜脈血血清VitB12、葉酸及HCY含量推測胎兒是否缺乏VitB12、葉酸，以及HCY含量是否過高，并及時采取干預措施，減少FGR的發生。