左乙拉西坦聯合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的療效及對認知功能、神經損傷指標的影響

王沛，于樂，劉衛平

漯河市中心醫院兒科一病區，河南 漯河 462300

癲癇是一種慢性腦部疾病，據調查，我國癲癇患病率為28.8/10 萬，癲癇患兒約900 萬人，其中25%～30%的患兒藥物治療無效，即難治性癲癇，由于患兒腦功能、神經功能等系統功能尚未發育完全，其反復發作嚴重影響患兒認知功能及生長發育[1-2]。近些年，奧卡西平在治療部分性及全身性癲癇發作療效和安全性方面已得到臨床醫師認可，但單獨應用效果欠佳，需聯合用藥[3]。左乙拉西坦為廣譜抗癲癇藥物，其見效迅速，長期耐受性好，安全可靠，已有相關研究指出，左乙拉西坦與其他藥物聯用可產生協同作用，提高治療效果[4]。但關于左乙拉西坦聯合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的循證醫學較少，臨床還需進一步佐證。為此，本研究嘗試分析左乙拉西坦聯合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的有效性及其對患兒認知功能、神經損傷指標的影響，以期加深臨床工作者對患兒認知功能障礙及合理用藥的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月至2022 年3 月漯河市中心醫院收治的88 例難治性癲癇患兒納入研究。納入標準：符合難治性癲癇診斷標準[5]，經臨床癥狀、腦電圖及影像學證實；既往無腦部疾病史；入組時正在服用≥1 種抗癲癇藥物，用藥方案及血藥濃度穩定。排除標準：伴中樞神經系統占位病變者；同時接受其他藥物臨床觀察者；患有其他臟腑重大疾患；伴有免疫、血液系統疾病者；相關藥物過敏者；精神異常者。按隨機數表法將患兒分為常規組和聯合組，每組44 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審查批準(批號：2019019)，患兒監護人知曉本研究并簽署同意書。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

?

1.2 治療方法

1.2.1 常規組 該組患兒給予奧卡西平(生產公司：北京諾華制藥，國藥準字H20090629)治療，起始劑量8～10 mg/kg，分兩次給藥，為保證治療效果可每隔1 周增加劑量，每次增加劑量不超過10 mg/kg，每日維持劑量不超過60 mg/kg，治療6個月。

1.2.2 聯合組 該組患兒給予左乙拉西坦(生產公司：UCB Pharma S.A.，國藥準字H20091018)+奧卡西平(給藥方法同常規組)治療，起始劑量10 mg/kg，每日兩次左乙拉西坦，根據臨床效果及耐受性，劑量可增加至30 mg/kg，2次/d，治療6個月。治療6個月后評估兩組療效。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法

1.3.1 臨床療效[6]根據癲癇癥狀及發作頻率制定分為臨床控制(癲癇癥狀完全消失，發作頻率減少100%)、顯效(癲癇癥狀基本消失，發作頻率改善幅度＞80%)、有效(癲癇癥狀改善，發作頻率改善幅度50%～80%)、無效(未至上述標準，甚至加重)4 個等級，總有效率=有效率+顯效率+治愈率。

1.3.2 認知功能 治療前，治療6 個月后采用腦電圖記錄儀(型號：Z2N-JS-USB3型；生產公司：江西諾誠公司)測定兩組患兒腦電圖各頻段功率(α、β、δ、θ頻段功率)。

1.3.3 炎癥指標 治療前，治療6 個月后采集兩組患兒的指尖血2 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環境待檢，采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6(IL-6)、C 反應蛋白(CRP)，以放射免疫法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.3.4 神經損傷指標 取上述血清標本，采用酶聯免疫吸附法測定中樞神經特異性蛋白(S-100β)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)，采用酶聯免疫分析法測定膠質纖維酸性蛋白(GFAP)，以雙抗體夾心法測定Bcl-2相關X蛋白(Bax)。

1.3.5 不良反應 統計兩組患兒治療期間的情緒不穩、嗜睡、頭暈、腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。α=0.05為檢驗水準，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 聯合組患兒的治療總有效率為93.18%，明顯高于常規組的77.27%，差異具有統計學意義(χ2=4.423，P=0.036＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患兒治療前后的認知功能比較 與治療前比較，兩組患兒治療后的腦電圖α、β頻段功率上升，δ、θ頻段功率下降，且聯合組患兒治療后的腦電圖α、β、δ、θ頻段功率改善幅度大于常規組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的認知功能比較(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

表3 兩組患兒治療前后的認知功能比較(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

?

2.3 兩組患兒治療前后的炎癥指標比較 與治療前比較，兩組患兒治療6 個月后的血清IL-6、TNF-α、CRP水平均下降，且聯合組患兒治療6個月后血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯低于常規組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的炎癥指標比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的炎癥指標比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

?

2.4 兩組患兒治療前后的神經損傷指標比較 與治療前比較，兩組患兒治療6 個月后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平均下降，且聯合組患兒治療6個月后血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3水平明顯低于常規組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的神經損傷指標比較(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患兒治療前后的神經損傷指標比較(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

?

2.5 兩組患兒的不良反應比較 治療期間，聯合組患兒的總不良反應發生率為11.36%，略高于對照組的6.82%，但差異無統計學意義(χ2=0.138，P=0.711＞0.05)，見表6。

表6 兩組患兒的不良反應比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

癲癇為臨床常見神經系統疾病，其病因多而復雜，病理損害嚴重，不僅可導致認知功能及行為功能障礙，還對心態、情緒具有明顯負面影響，給患兒及周圍人群造成極大困擾[7]。奧卡西平雖可一定程度上控制癲癇發作，但效果有限[8]。

左乙拉西坦可通過調控神經遞質釋放抑制癲癇發作，且有研究證實，其與其他抗癲癇藥物聯合使用可顯著減少癲癇發作頻率[9]。本研究發現，治療后，聯合組患兒的治療總有效率高于常規組，α、β頻段功率高于常規組，δ、θ頻段功率低于常規組，且差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示左乙拉西坦聯合奧卡西平治療能明顯改善患兒認知功能，增強療效。分析認為，腦損傷事件發生時腦電圖背景節律減慢，即α、β頻段功率減少，δ、θ頻段功率增加，代表患兒注意力及語言能力減退[10]。奧卡西平可有效抑制中樞神經損傷后細胞凋亡及炎癥反應，減輕氧化應激損傷，保護血腦屏障完整性，起到神經保護作用；左乙拉西坦通過激活N型鈣通道發揮抗癲癇作用，同時可減少癲癇異常網絡激活，促進乙酰膽堿生成，改善認知功能，增強遠期記憶，兩者聯合可發揮協同作用，取得更好療效。最新研究顯示，癲癇患兒免疫系統、神經系統相伴而生，彼此間相互影響及調節[11]。另有研究指出，癲癇患兒血清中炎癥介質高于非癲癇患兒[12]。吳海威等[13]報道，患兒炎癥介質IL-6、CRP 均有明顯異常，經系統治療后，其水平呈下降趨勢，而這一現象也在本次研究中被觀察與證實，且通過左乙拉西坦聯合奧卡西治療，有效減輕患兒炎癥反應，這對促進患兒神經功能及免疫功能雙向調節意義重大。

癲癇發病過程中，免疫炎癥反應產生神經元毒性可誘導細胞凋亡，中樞神經系統內多種凋亡因子異常表達會引起腦脊液內相應血清因子水平改變[14]。Caspase-3是一種特殊的蛋白酶，其被激活后可導致細胞質、細胞核及細胞骨架中重要蛋白質失活降解，放大蛋白酶級聯反應，誘導細胞凋亡，惡化病情[15]。此外，近年一項研究發現，隨著病程增加，癲癇患兒Bax呈過度表達，且其水平增加與大腦皮層神經元凋亡明顯相關[16]。S-100β、GFAP 是神經元胞漿內特異性分子，其中S-100β水平與腦損傷程度具有顯著正相關性。GFAP是一種細胞膜骨架蛋白，有研究結果顯示，其對神經功能恢復以及受損神經細胞存活具有重要調節作用[17]，提示神經元異常放電及興奮性快速升高可造成神經細胞異常凋亡，進而損傷神經元及神經膠質細胞。本研究結果顯示，聯合組患兒治療后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平低于常規組，經分析，其改善機制與左乙拉西坦聯合奧卡西平能顯著抑制機體炎癥反應、修復損傷神經細胞等有關。但其具體作用機制較為復雜，本研究尚不能闡明，有待后續研究中進一步深入探討。此外，患兒聯合用藥后的不良反應并沒有明顯增多，具有較高的安全性。

綜上所述，左乙拉西坦聯合奧卡西平治療難治性癲癇療效確切，能有效減輕患兒神經損傷，抑制炎癥反應，改善認知功能，安全可靠。考慮到患兒異質性，建議后續擴大樣本量，開展交叉設計試驗，以此證實本研究結論。