白葡奈氏菌片與新活素聯合治療慢性肺源性心臟病急性發作的療效及安全性

范存永，宋志明，張涵

河南大學第一附屬醫院急診科1、心血管內科2，河南 開封 475000

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是臨床常見心血管疾病，發病多與肺疾病、肺血管疾病、支氣管疾病等有關[1-2]。CPHD急性發作會導致心肌耗氧量增加，心臟負擔加重，未及時治療會危及患者生命安全[3]。目前治療急性發作期CPHD 主要采用氧療、抗感染、解除呼吸道痙攣、強心等方式，雖能有效緩解癥狀，但受多種因素影響整體效果不佳[4]。新活素是重組人腦利鈉肽，具有強心、利尿、擴血管、延緩心室重構等多重作用，已被用于各類心臟疾病救治[5]。白葡奈氏菌片被用來治療呼吸系統疾病，在改善肺功能方面展現出顯著優勢[6]，但白葡奈氏菌片與新活素聯合治療CPHD急性發作報道較少。本研究進行前瞻性研究，嘗試將兩者聯合應用于CPHD 急性發作的臨床治療，以期為患者提供更有效的治療方案，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2020年8月至2022年10月河南大學第一附屬醫院收治的114例CPHD急性發作患者作為研究對象。納入標準：符合2018 版《慢性肺源性心臟病基層診療指南》[7]中急性發作CPHD相關診斷，并經影像檢查、實驗室檢查結合癥狀確診；美國紐約心臟學會(NYHA)分級[8]Ⅱ～Ⅳ級，肺功能分級[9]Ⅱ～Ⅲ級；對本研究藥物無禁忌證者；非過敏體質者；未參加其他藥物試驗者；患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：臟器功能嚴重不全者；合并急性肺栓塞、免疫系統、腦血管疾病者；心臟手術史者；精神異常或意識不清醒者。每例患者隨機賦予1個隨機數，其中1～38號為A組，39～76 號為B 組，77～114 號為C組，每組38例。三組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，且符合《赫爾辛基宣言》[10]中的相關原則。

表1 三組患者的一般資料比較[-x±s，例(%)]Table 1 Comparison on the general information among the three groups[-x±s，n(%)]

1.2 治療方法 所有患者均給予基礎對癥治療，即吸氧、糾正酸堿電解質、擴張支氣管、利尿、強心等。A組患者給予白葡奈氏菌片+新活素治療。白葡奈氏菌片(品牌：齊魯制藥；規格：0.3 mg/片；國藥準字H37023540)口服，2 片/次，2 次/d。新活素(品牌：成都諾迪康生物制藥；規格：5 mg：500 U；國藥準字S20050033)靜脈滴注，初始以1.5 μg/kg 靜脈沖擊，后0.007 5～0.01 μg/(kg·min)靜滴，靜脈滴注期間根據患者血壓調節滴速。B 組患者給予白葡奈氏菌片治療，用法用量參照A 組。C 組患者給予新活素治療，用法用量參照A組。三組患者均治療1周。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)治療效果：參照相關療效標準[11]，顯效：癥狀消失或基本消失，心功能改善2 級；有效：癥狀較治療前減輕，心功能改善1 級；無效：未達上述標準或病情加重。顯效、有效計入總有效率。(2)心肺功能指標：采用2300型多普勒超聲診斷儀(品牌：BK Medical ApS)監測治療前及治療1 周后患者安靜狀態左心室射血分數(LVEF)、心肌功能綜合指數(MPI)、肺動脈平均壓(MPAP)、肺動脈收縮壓(PASP)。(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)指標：采集治療前及治療后1 周外周靜脈血5 mL，離心(轉速：3 000 r/min；半徑：8 cm)15 min 分離上層血清冷藏待測，采用發光免疫法檢測血清血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、內皮素-1(ET-1)水平，比色法檢測血清一氧化氮(NO)水平。(4)炎癥因子：采用酶聯免疫法檢測治療前及治療后1 周兩組患者的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、IL-12水平。(5)癥狀改善時間：比較兩組患者呼吸困難、肺部啰音、水腫、咳嗽咳痰癥狀的改善時間。(6)不良反應：記錄兩組患者低血壓、頭痛、胃腸不適等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS25.0 統計學軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用U檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的治療效果比較 A 組患者的治療總有效率明顯高于B 組和C 組，差異有統計學意義(χ2=8.064，P=0.018＜0.05)，但B組和C組患者的治療總有效率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患者的治療效果比較[例(%)]Table 2 Comparison of treatment effects among the three groups of patients[n(%)]

2.2 三組患者治療前后心肺功能指標比較 治療前，三組患者的心肺功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療1 周后，三組患者的心肺功能指標均較治療前改善，且A 組LVEF＞C 組＞B 組，PASP、MPAP、MPI＜C組＜B組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后的心肺功能指標比較(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表3 三組患者治療前后的心肺功能指標比較(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared with that in group C after one week of treatment,cP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

?

2.3 三組患者治療前后的RAAS 相關指標比較 治療前，三組患者的RAAS 相關指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療1 周后，三組患者的RAAS 相關指標均較治療前改善，且A 組患者的血清NO水平＞C組＞B組，ANGⅡ、ET-1水平＜C組＜B組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后的RAAS相關指標比較(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表4 三組患者治療前后的RAAS相關指標比較(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

?

2.4 三組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，三組患者的炎癥因子比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療1周后，三組患者的炎癥因子均較治療前改善，且A組患者的血清TNF-α、IL-12、IL-8水平明顯低于B組、C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但B組和C組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表5 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

?

2.5 三組患者的癥狀改善時間比較 治療后，A組患者的呼吸困難、肺部啰音、水腫及咳痰時間明顯短于B組、C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；而B組和C 組的癥狀改善時間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表6。

表6 三組患者的癥狀改善時間比較(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

表6 三組患者的癥狀改善時間比較(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

注：與B組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05。Note:Compared with group B,aP＜0.05;compared with group C,bP＜0.05.

?

2.6 三組患者的不良反應比較 三組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.850，P=0.241＞0.05)，見表7。

3 討論

CPHD發病初期主要表現為慢性阻塞性肺疾病引起的肺損傷，隨著病情進展，氣道反復感染可導致低氧血癥，進而累及心臟，誘發心力衰竭[12]。有研究表明，肺動脈高壓是加重心力衰竭的關鍵因素，而腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統在病情發展過程中起著關鍵作用[13]。CPHD 發病可激活RAAS 系統，加重電解質紊亂，嚴重損傷患者內皮功能，使活性物質明顯增加，促使肺動脈高壓形成，從而加重缺氧缺血及心肌損傷，增加治療難度[14]。基于CPHD 這一發病機制，臨床治療以改善癥狀及心肺功能為原則。新活素是改善心功能的新型藥物，治療急性心力衰竭療效確切。白葡奈氏菌片可顯著改善呼吸力學狀態，在慢阻肺患者中具有較好的應用效果。為了尋求治療CPHD急性發作更安全有效的方法，本研究嘗試將白葡奈氏菌片與新活素聯合進行前瞻性研究，具體分析如下。

本研究結果顯示，A 組患者的治療總有效率高于B 組、C 組，呼吸困難、肺部啰音、水腫、咳嗽咳痰等癥狀改善時間均短于對照組，治療1 周后PASP、MPAP、MPI、LVEF 均優于B 組、C 組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示與單一使用兩種藥物相比，聯合治療可提高療效，有效改善心肺功能，緩解臨床癥狀。究其原因可能與以下幾個方面相關：(1)新活素是由人工基因重組技術合成的B型利鈉肽，不僅具有擴張血管、降低心臟前后負荷的作用，而且通過靜脈滴注方法給藥可快速達到藥物濃度，提高腎小球濾過率，促進鈉排泄，起到利尿作用。另外，新活素可舒張血管平滑肌，降低全身動脈壓，抑制肺動脈收縮，從而可快速減輕患者呼吸困難及其他癥狀。(2)白葡奈氏菌片由3種不同細菌的滅活菌體制成，能誘導機體內干擾素產生，激活補體C3，使機體及呼吸道局部免疫功能得到增強，且可以作用于咳嗽中樞神經，抑制咳嗽生理反射，進而改善呼吸系統癥狀。新活素與白葡奈氏菌片通過不同作用機制聯合發揮藥效可起到增效作用。另外，本研究結果還顯示，三組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示聯合應用在提高的療效的基礎上亦可確保治療安全性。

相關研究表明，激活RAAS 系統是血管重構的促發動力，ANGⅡ、ET-1、NO 是影響RAAS 系統的主要效應成分[15]。ANGⅡ可促使血管收縮，與相應受體結合可誘發肺血管強烈收縮，增加肺血管阻力，促進ET-1分泌與釋放。NO是擴血管物質，NO水平降低表示血管內皮遭受損傷。正常狀態下ANGⅡ、ET-1、NO具有拮抗作用，共同調節血管收縮與擴張，使其處于平衡區間，當RAAS系統被激活后會誘導肺動脈升高，加重心臟負荷[16-17]。因此ANGⅡ、ET-1、NO 變化情況可作為判斷CPHD 病情變化、評估療效和預后的指標。本研究結果顯示，治療1 周后A組血清NO水平＞C組＞B組，ANGⅡ、ET-1水平＜C組＜B組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示聯合用藥可有效調節ANGⅡ、ET-1、NO水平，能更好地拮抗RAAS系統。考慮原因可能是聯合用藥能夠抑制肺動脈內皮細胞ET 分泌，促進NO 分泌釋放，同時能拮抗ANGⅡ，從而改善心肌細胞能量代謝，抑制肺動脈高壓，并減輕心臟負荷，改善血流狀態，最終達到改善心肺功能的效果。另外，TNF-α、IL-12、IL-8等炎性指標在CPHD中呈高表達，三者均參與氣道炎癥形成，其水平表達與病情嚴重程度呈正相關[18-19]。劉賢兵等[20]研究表明，白葡奈氏菌片能夠較好控制機體炎性反應，促進氣道功能狀態改善，本研究也證實了這一觀點。本研究結果顯示，治療1 周后A 組血清TNF-α、IL-12、IL-8 水平低于B組、C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示白葡奈氏菌片與新活素聯合治療CPHD急性發作在抑制機體炎癥反應方面更具優勢。考慮原因除了白葡奈氏菌片發揮抑制炎性反應作用外，靜脈注射新活素能夠快速減輕患者呼吸困難等癥狀，呼吸道高反應性得到有效控制，因此炎性應激水平更低。

綜上所述，白葡奈氏菌片與新活素聯合治療CPHD 急性發作能更好地拮抗RAAS 系統，降低炎癥因子水平，且有利于改善肺功能和臨床癥狀，可進一步提高臨床療效，具有較高安全性。但本研究樣本量較小，會導致結果偏倚，后續隨著聯合治療患者增多有待進行大樣本研究并做進一步分析。