1例罕見反轉型濾泡性淋巴瘤的診斷、鑒別診斷及文獻復習

陳少紅 王小拍

廣州市第一人民醫(yī)院病理科（廣州 510180）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是由生發(fā)中心性B細胞性（由中心細胞及中心母細胞）構成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長模式。2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類中，提到幾種特殊類型的生發(fā)中心性腫瘤，如原位FL，兒童FL，睪丸FL，十二指腸FL，彌漫性FL，F(xiàn)L伴邊緣區(qū)分化等，本文介紹一種罕見的具有獨特生長方式的生發(fā)中心性淋巴瘤。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

男，12歲，發(fā)現(xiàn)左側頸部包塊半年余，無紅腫熱痛；核磁共振：雙側頸部多發(fā)小淋巴結，最大約2 cm；外周血檢查：未見異常。

1.2 方法

切除淋巴結經10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組織化學染色采用 EnVision 兩步法，原位雜交檢測EB病毒編碼的小RNAs（EBV-encoded RNA，EBER）評估EB病毒的感染。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）法檢測BCL-2基因是否有斷裂。

2 結 果

2.1 HE組織形態(tài)學

淋巴結結構大部分破壞，淋巴竇消失，可見大小不等的結節(jié)狀結構及局灶稍彌漫區(qū)域（圖1A）。結節(jié)中央可見生發(fā)中心樣結構，由中心細胞及中心母細胞樣細胞組成，可見星空現(xiàn)象。周圍可見套區(qū)樣結構，由深染的小淋巴細胞組成。緊接著最外層為淡染區(qū)，由中心樣細胞及中心母細胞樣細胞組成，染色質疏松，胞漿稍豐富，未見星空現(xiàn)象（圖1B-1F）。局灶區(qū)域，可見淡染區(qū)細胞破壞套區(qū)細胞并浸潤至中央的生發(fā)中心樣結構。稍彌漫區(qū)細胞形態(tài)與結節(jié)最外圍的淡染區(qū)細胞一致。

圖1 HE組織形態(tài)學

2.2 免疫組織化學

CD20彌漫陽性（圖2A）。結節(jié)中央生發(fā)中心細胞表達CD10、BCL-6，不表達BCL-2及IgD，Ki-67高表達（約90%），周圍套區(qū)樣細胞表達BCL-2（強表達）及IgD，Ki-67低表達（約1%），最外周淡染區(qū)細胞表達CD10、BCL-6、BCL-2（弱表達），不表達IgD，Ki-67高表達（約60%）（圖2B-2F）。周圍稍彌漫區(qū)淡染細胞免疫組化不表達或弱表達CD10、BCL-6、BCL-2，不表達IgD。CD21顯示所有結節(jié)狀結構都位于濾泡樹突細胞網(wǎng)內（圖2G），部分結節(jié)周圍淡染細胞位于疏松的樹突網(wǎng)結構內，緊密的樹突網(wǎng)結構為套區(qū)區(qū)域（圖2H）。部分套區(qū)區(qū)域可見不完整的樹突網(wǎng)（圖2I）。

圖2 免疫組織化學

2.3 分子檢測

原位雜交結果顯示：EBER（-）。

基因重排結果為：外院檢測IGH、IGK基因克隆性重排（+）。

FISH結果顯示：BCL-2基因未見斷裂（圖3）。

圖3 BCL-2基因未見斷裂 FISH

3 討 論

3.1 病理診斷

淋巴結結構的破壞、CD20彌漫分布表達及單克隆基因重排提示，此淋巴結病變?yōu)锽細胞性淋巴瘤。進一步的免疫組織化學檢測表明，結節(jié)中央生發(fā)中心樣結構及周圍套區(qū)樣結構均為正常的非腫瘤性生發(fā)中心及套區(qū)，分別由中心細胞、中心母細胞及套區(qū)細胞組成。最外圍環(huán)狀結構的淡染區(qū)域及稍彌漫區(qū)域為腫瘤性B淋巴細胞，此種細胞在形態(tài)上具有中心細胞及中心母細胞的特征，并表達生發(fā)中心標志物且部分位于疏松的濾泡樹突細胞網(wǎng)內形成靶環(huán)樣結構。根據(jù)2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類對濾泡性淋巴瘤的定義：FL是由生發(fā)中心性B細胞性（由中心細胞及中心母細胞）構成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長模式［1］，本例初步可以診斷為FL。大部分FL病例低倍鏡下通過仔細觀察形態(tài)一般可以與反應性濾泡增生鑒別。在FL病例中，正常淋巴結結構消失或部分消失，大小較一致的淡染結節(jié)彌漫增生，排列擁擠，結節(jié)間幾乎沒有組織；因為腫瘤性中心細胞及中心母細胞與結節(jié)間小淋巴細胞相比，前者具有更疏松的染色質，因此會出現(xiàn)淡染的結節(jié)。在稍微疑難的FL病例中，通過其他特點，如細胞排列明區(qū)暗區(qū)極性消失，增殖指數(shù)降低，套區(qū)消失等，也可以與反應性濾泡增生相鑒別。在免疫組織化學檢測結果方面，腫瘤性濾泡一般會表達BCL-2蛋白，并且表達生發(fā)中心標記物，如CD10、BCL-6等。在基因方面，F(xiàn)L一般有免疫球蛋白輕鏈及重鏈重排，以及BCL-2基因異位及融合。

3.2 文獻復習

1988年Chan等［2］在Histopathology上首次報道了2例在形態(tài)學上與本例相似的病例。文章描述其中1例為淋巴結結構消失，結節(jié)狀結構，結節(jié)中央為深染的密集分布的中心細胞，周圍袖套區(qū)域為淡染的松散分布的中心母細胞；深染及淡染區(qū)域均為腫瘤細胞；另1例具有相似的形態(tài)學特征。相關描述及臨床病理特征見表1。作者將此種生長模式的淋巴瘤命名為反轉型濾泡性淋巴瘤（reverse variant of follicular lymphoma，RVFL）。作者還提示，RVFL并非一種獨立的病種，而是FL的一種奇特生長模式。通過在PubMed查詢，結果顯示，2016年及2020年先后有2篇文章報道了RVFL［3-4］，均具有類似的形態(tài)學特征（見表1）。在中國知網(wǎng)上通過查詢關鍵字“反轉型濾泡性淋巴瘤”，未見有報道。那么，本例能否診斷為RVFL呢？從臨床病理特征來看，報道的7例中，年齡在31～62歲之間，中位年齡為50歲，大部分發(fā)生在中老年人，全身淋巴結腫大和（或）累及骨髓，而本例為12歲兒童，病灶局限于頸部，為多發(fā)小淋巴結。從組織形態(tài)學方面看，報道的7例中，6例生長模式基本相同，結節(jié)狀結構，結節(jié)中央為深染的密集分布的中心細胞，周圍袖套區(qū)域為淡染的松散分布的中心母細胞；深染及淡染區(qū)域均為腫瘤細胞（圖4A），1例結節(jié)中央為深染的中心細胞，緊接著為套區(qū)細胞，最外層為淡染的中心母細胞，中心細胞及中心母細胞均為腫瘤細胞（圖4B），而本例結節(jié)中央為非腫瘤性的生發(fā)中心；緊接著為非腫瘤性套區(qū)結構，最外面為淡染區(qū)域，由腫瘤性中心細胞及中心母細胞組成（圖4C）。在分子檢測方面，有4例可檢測到BCL-2基因斷裂，另外3例未見描述，而本例未見BCL-2基因斷裂。因此，本例具有RVFL部分特點，但同時也具有本身自有的一些特征，因此可以增加我們對RVFL新的認識。

表1 反轉型濾泡性淋巴瘤的臨床病理特點

圖4 反轉型濾泡性淋巴瘤的生長模式圖

在FL中，濾泡之間的腫瘤細胞與濾泡內的腫瘤細胞，在免疫組織化學方面可以表現(xiàn)不一致，CD10和BCL-6在濾泡內腫瘤細胞的表達要強于濾泡間的腫瘤細胞，在濾泡間腫瘤細胞甚至不表達［1］，這可以解釋本例CD10和BCL-6的表達模式。本例生發(fā)中心性腫瘤細胞圍繞正常淋巴濾泡生長的獨特模式，有可能提示，這種腫瘤細胞起源于后生發(fā)中心，而起源于后生發(fā)中心的FL，BCL-2往往不會發(fā)生重排［1］。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 兒童濾泡性淋巴瘤 因本例發(fā)生于12歲的兒童頸部淋巴結，很容易被誤診為兒童濾泡性淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）。PTFL有其獨特的組織形態(tài)學、臨床病理特征及基因表現(xiàn)。PTFL濾泡結構是一種膨大的生發(fā)中心樣結構，多由中心母細胞組成，因此增殖指數(shù)較高，不表達或弱表達BCL-2蛋白，沒有IG的異常重排［1］，且腫瘤細胞只局限于濾泡內，不會擴散到濾泡間區(qū)，這些特點均與本例不符。

3.3.2 兒童結內邊緣區(qū)淋巴瘤 在臨床病理特征方面，本例與兒童結內邊緣區(qū)淋巴瘤有相似之處，如男性兒童，局限于頭頸部；組織形態(tài)學方面，也有部分類似，如生發(fā)中心進行性轉化樣模糊結節(jié)，但兒童結內邊緣區(qū)淋巴瘤腫瘤細胞不會表達生發(fā)中心標志物如CD10和BCL-6。

3.3.3 濾泡性淋巴瘤伴邊緣區(qū)分化 FL伴邊緣區(qū)分化與本例在組織學形態(tài)學方面，均具有濾泡結節(jié)周圍袖套樣淡染區(qū)域，但前者濾泡結節(jié)為腫瘤性結節(jié)，而本例濾泡結節(jié)為正常的生發(fā)中心結構，而且FL伴邊緣區(qū)分化周圍淡染區(qū)細胞不會表達生發(fā)中心標志物。

綜上所述，本例與文獻中報道的RVFL有部分相似的特征，但又具有自身的一些特點，因此可以增加我們對RVFL新的認識。