血清H-FABP、Ang-1在急性大血管閉塞性卒中靜脈溶栓橋接支架取栓患者預后評估價值

吳肖鋒 陳麗薇 張 浩

黃河三門峽醫院神經內科（三門峽 472000）

盡管在過去的30年急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的救治取得了重大進展，但至今AIS仍然是導致全球人口長期殘疾和死亡的主要原因之一。30%～40%的AIS與大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）有關，包括頸動脈和大腦中動脈閉塞。靜脈溶栓對AIS-LVO 的血管再通率僅為7%～30%［1］。對于靜脈溶栓治療窗內的AISLVO 患者，采取靜脈溶栓聯合機械取栓的橋接治療得到專家的推薦，認為這種治療方法可減少血栓負荷，減少取栓次數，同時還可溶解遠端末梢血管的細小栓子，對改善患者的預后有利［2］。除了橋接機械取栓，還有直接機械取栓，并且在機械取栓過程中，除了有支架取栓裝置外，還有中間/抽吸導管、球囊導引導管等裝置，聯合使用這些取栓裝置可能改善患者的臨床結局。因此，術前早期預測橋接機械取栓AIS-LVO 患者的預后，有助于制定針對性的臨床治療策略，使患者的臨床獲益和經濟效益得到最大化。心型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）被認為是急性心肌梗死的新的特異性血清標志物，有研究指出，術前患者血清H-FABP濃度是直接經皮冠狀動脈介入治療術后6個月患者發生主要心血管不良事件的獨立危險因素［3］。但關于H-FABP與缺血性卒中的關系研究文章較少，且爭議較大。多項研究均表明，Ang-1對于急性缺血性卒中預后具有良好的預測價值，如閆薪如等［4］的研究指出，急性腦梗死患者的血清血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）水平較低，且血清 Ang-1 水平與急性腦梗死的發病、病情嚴重程度及 90 d預后均密切相關。因此，本研究探討與分析了H-FABP聯合Ang-1對橋接機械取栓AISLVO 患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月—2021年5月80例AIS-LVO患者作為研究對象，其中男46例，女34例；年齡42～83歲，平均年齡（66.72±8.16）歲；基礎疾病：高血壓39例，高脂血癥32例，糖尿病22例，冠心病31例；吸煙47例；術前美國國立衛生院腦卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評分（20.61±2.59）分，術前阿爾伯塔中風項目早期CT（the Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECT）評分（9.52±2.04）分；閉塞部位：大腦中動脈37例，頸內動脈43例；急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型：大動脈粥樣硬化型 55例，心源性梗死型25例。

納入標準：①經檢查證實為AIS-LVO；②發病至動脈穿刺時間＜6 h；③神經功能評分NIHSS≥6分；④有靜脈溶栓指征，接受靜脈溶栓橋接支架取栓治療，且成功實現血管再通；⑤簽署知情同意書。排除標準：①短暫性腦缺血發作；②合并癲癇患者；③采取其他治療方法；④預估壽命＜90 d；⑤臨床資料不完整；

1.2 治療方法

2組患者均先進行重組組織型纖溶酶原激活物（山東阿華生物藥業有限公司，國藥準字S20070023）靜脈溶栓，劑量0.90 mg/kg，先靜脈注射總劑量的10%，1 min 內注射完，余下的藥液使用微量泵在60 min內泵注完。之后橋接支架取栓術，經右股動脈穿刺置入動脈鞘（6F或8F），按規范在靶血管內置入 Solitaire 取栓支架（美國Medtronic公司），治療目標：改良腦梗死溶栓分級達到 2b～3級。記錄發病至血管再通時間，術后24 h復查頭顱 CT，觀察顱內出血轉化。

1.3 血清指標檢測

采用［n（%）］檢測患者血清 H-FABP水平，試劑盒來自上海藍基生物公司；采用ELISA法檢測Ang-1水平，試劑盒購自長沙達爾鋒生物科技有限公司。參考范圍：H-FABP：＜10 ng/L；Ang-1＞5.25 ng/mL。

1.4 隨訪及分組

所有患者均隨訪90 d，采用改良Rankin量表評價患者的預后，評分范圍0～6分，≤2分為預后良好，＞2分為預后不良。按此標準將患者分為預后良好組（n=57）與預后不良組（n=23）。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 不同預后組臨床資料比較

2組在高血壓、冠心病、心房顫動、TOAST分型、側支循環、術前H-FABP、術前Ang-1方面存在差異（P＜0.05），見表1。

表1 不同預后組臨床資料比較

2.2 影響靜脈溶栓橋接支架取栓患者預后的多因素 Logistic 回歸分析

以高血壓（否=0，是=1）、冠心病（否=0，是=1）、心房顫動（否=0，是=1）、TOAST分型（大動脈粥樣硬化型=0，心源性梗死型=1）、側支循環（0～1級=0，2級=1）、術前H-FABP（＜10.0 ng/L=0，≥10.0 ng/L=1）、術前Ang-1（＜5.25 ng/mL=0，≥5.25 ng/mL=1）為自變量，以術后90 d 預后為因變量。多因素 Logistic 回歸分析結果顯示，高血壓、心房顫動、心源性梗死型、側支循環為0～1級、術前H-FABP≥10.0 ng/L、術前Ang-1＜5.25 ng/mL是AIS-LVO靜脈溶栓橋接支架取栓患者預后不良的獨立危險因素。見表2。

表2 影響靜脈溶栓橋接支架取栓患者預后的多因素 Logistic 回歸分析

2.3 術前血清H-FABP和Ang-1預測靜脈溶栓橋接支架取栓患者預后的效能

術前血清H-FABP預測術后90 d預后不良的AUC為0.728（95%CI：0.368～0.918），靈敏度、特異度分別為66.68%、58.92%。術前血清Ang-1預測術后90 d預后不良的AUC為0.773（95%CI：0.592～1.129），靈敏度、特異度分別為70.35%、63.92%。H-FABP聯合Ang-1預測術后90 d預后不良的AUC為0.854（95%CI：0.652～0.957），靈敏度、特異度度分別為77.18%、71.82%。見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

H-FABP是一種分子量為15 kDa的細胞質蛋白，在細胞內脂肪酸轉運中起重要作用。研究表明，H-FABP 是心肌細胞肥大的強大誘導劑，可刺激細胞表面積、蛋白質合成和心肌細胞c-jun表達的增加。H-FABP被認為是急性心肌梗死的新的特異性血清標志物［5］。既往有幾項研究提示了H-FABP與缺血性卒中可能存在關系，如Wunderlich等［6］首次報道了血清H-FABP在卒中事件出現后3 h即可達到峰值，且高水平將持續5 d，血清H-FABP水平的早期升高與急性缺血性卒中后患者神經功能缺損的嚴重程度和功能結果顯著相關。吳芳等［7］研究也顯示血清H-FABP與急性腦梗死患者的神經功能缺損程度呈正相關。張旭等［8］研究表明，血清H-FABP診斷腦梗死的AUC為0.829，診斷效能要高于超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸，三者聯合診斷的AUC為0.889。然而也有研究提出不一致，An等［9］報道H-FABP 不是缺血性卒中的獨立標志物，對缺血性卒中的價值有限。本研究得出的結果是積極的，AIS-LVO患者經靜脈溶栓橋接支架取栓治療，預后不良患者術前血清H-FABP顯著高于預后良好者，與吳芳、張旭等人的研究結果類似。原因分析：有研究顯示［10］，發生腦梗死時常伴隨心肌缺血，而H-FABP在心肌中廣泛表達，一旦心肌產生病變，H-FABP水平將大幅度增高，因此，H-FABP水平與腦梗死存在相關性。多因素Logistic回歸分析顯示，術前血清H-FABP與高血壓、心房顫動、心源性梗死類型、側支循環共同被納入靜脈溶栓橋接支架取栓預后不良的獨立影響因素。術前血清H-FABP預測靜脈溶栓橋接支架取栓患者術后90 d預后不良的AUC可達到0.728，敏感度、特異度分別為66.68%、58.92%，表明血清H-FABP水平對AIS-LVO患者的預后診斷價值較高。

術前血清Ang-1對靜脈溶栓橋接支架取栓患者術后的90 d預后亦具有較高的預測價值。Ang-1、-2、-3、-4屬于血管生成素家族，在血管的發育和完整性維持中起主要作用。缺血性卒中可導致血腦屏障破壞，增加腦微血管的通透性，從而引起腦水腫。Ang-1是調節脈管系統的主要因子，在組織缺血時，Ang-1能抑制炎癥滲出及微血管的退行性變，通過減輕腦血管炎癥反應過程及維持血管內皮細胞完整性，從而減輕腦血管內皮細胞缺血再灌注損傷，進而發揮保護作用。Ang-1對卒中后的血腦屏障的保護作用已被研究證實［11］。多項研究均表明，Ang-1對急性缺血性卒中的預后具有預測價值［12-13］。本研究與這些研究相符，與預后良好者相比，預后不良患者術前血清Ang-1水平明顯降低。側支循環是靜脈溶栓橋接支架取栓預后不良的獨立影響因素，而研究表明，更高的Ang-1水平可使急性缺血性卒中患者具有更好的側支循環［14］。術前血清Ang-1同樣被納入多因素Logistic回歸分析中成為靜脈溶栓橋接支架取栓預后不良的獨立影響因素。術前血清Ang-1預測靜脈溶栓橋接支架取栓患者術后90 d預后不良的AUC為0.773，靈敏度、特異度分別為70.35%、63.92%，稍高于H-FABP。可見術前血清H-FABP和Ang-1對靜脈溶栓橋接支架取栓患者的預后均具有較好的預測效能，并且二者聯合可使預測效能進一步提高，AUC達到0.854，靈敏度、特異度分別提高到77.18%、71.82%。

綜上所述，靜脈溶栓橋接支架取栓治療AISLVO患者的預后受到多種危險因素的影響，其中術前血清H-FABP和Ang-1是具有前景的預后預測因子。