不同劑量左甲狀腺素治療妊娠期甲狀腺功能減退癥的效果及對妊娠結局的影響

王中鳳

（菏澤醫學專科學校附屬醫院婦產科，山東 菏澤 274000）

妊娠期甲狀腺功能減退癥是由妊娠期甲狀腺激素合成減少，影響正常代謝引起，嚴重者可影響胎兒正常發育，進而導致早產等不良結局[1-2]。目前臨床治療該病主要采用飲食與藥物干預，左甲狀腺素鈉片經患者吸收后可轉化為游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），并發揮調節作用，進而改善其甲狀腺功能，維持正常代謝。目前臨床還未明確標準藥物劑量，通常將維持用量定為25～50 μg/d[3]。本研究探討不同劑量左甲狀腺素治療妊娠期甲狀腺功能減退癥及對其妊娠結局的影響，為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月菏澤醫學?？茖W校附屬醫院收治的160例妊娠期甲狀腺功能減退癥患者為研究對象，按照隨機數字表法分為低劑量組與高劑量組，各80例。低劑量組患者年齡21～33歲，平均年齡（26.78±3.15）歲；孕周21～34周，平均孕周（27.61±4.13）周；初產婦58例，經產婦22例。高劑量組患者年齡22～35歲，平均年齡（27.39±3.26）歲；孕周22～35周，平均孕周（28.11±4.25）周；初產婦60例，經產婦20例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經菏澤醫學專科學校附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[4]中妊娠期甲狀腺功能減退癥的診斷標準，且經甲狀腺B超等影像學檢查確診；②單胎妊娠；③對本研究使用藥物無過敏反應。排除標準：①妊娠前存在甲狀腺功能異常者；②合并免疫功能異常者；③合并肝、腎等重要臟器功能異常者；④合并精神疾病，無法自主溝通者。

1.2 治療方法 兩組患者均常規飲食，依據生化檢查適度補充碘鹽，控制脂肪的攝入，并使用左甲狀腺素鈉片（深圳市中聯制藥有限公司，國藥準字H20010008，規格：25 μg/片）進行治療?；颊?4～40周維持血清促甲狀腺激素（TSH）水平：0.3～3.0 μIU/mL。低劑量組初始劑量為25 μg/次，1次/d，每隔2～4周增加25～50 μg，之后維持50～100 μg/d。高劑量組初始劑量為75 μg/次，1次/d，每隔2～4周增加50～100 μg，之后維持100～150 μg/d。兩組患者持續用藥至分娩。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者甲狀腺激素及相關激素水平。于治療前及治療4周后采集患者空腹肘靜脈血4 mL，采用離心機（武漢華科達試驗設備有限公司，型號：GL-10CGL-10C）以3 000 r/min進行10 min的離心，離心半徑為10 cm，取血清，采用全自動發光測定儀（江蘇澤成生物技術有限公司，型號：CIA600）以放射免疫分析法測定血清TSH、FT3及游離甲狀腺素（FT4）水平。②比較兩組患者糖脂代謝指標水平。血樣采集方法同①，采用全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技有限公司，型號：ichem-530）以紫外分光光度法測定空腹血糖（FPG），以電化學發光法測定空腹胰島素（FINS），以酶法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），以沉淀法測定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。③比較兩組患者妊娠并發癥及不良妊娠結局發生情況。妊娠并發癥及不良妊娠結局包括羊水污染、羊水過少、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎膜早破、巨大兒及胎兒窘迫。妊娠并發癥及不良妊娠結局總發生率=各項妊娠并發癥及不良妊娠結局發生例數之和/總例數×100%。④比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括失眠、多汗、心悸及腹瀉。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。⑤比較兩組患者產后6個月嬰兒發育情況。采用精神發育指數（PDI）及智力發育指數（MDI）[5]評估患者產后6個月嬰兒發育情況。PDI包含感知敏銳力、語言發展等121項，每項為0～1分，最高分為121分，分數越高代表嬰兒精神發育越好；MDI包含運動協調、行為能力等61項，每項為0～2分，最高分為122分，分數越高代表嬰兒智力發育越好。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采取配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者甲狀腺激素及相關激素水平比較 治療前，兩組患者TSH、FT3及FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TSH水平低于治療前，FT3、FT4水平高于治療前，且高劑量組TSH水平低于低劑量組，FT3、FT4水平高于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者甲狀腺激素及相關激素水平比較（）

表1 兩組患者甲狀腺激素及相關激素水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素。

組別例數TSH(μIU/mL)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組808.75±1.144.95±0.58*1.79±0.833.97±0.78*7.75±1.019.65±1.85*高劑量組808.73±1.162.96±0.65*1.68±0.864.76±0.52*7.89±1.1312.03±2.03*t值0.11020.4320.8237.5370.8267.751 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 兩組患者糖脂代謝指標水平比較 治療前，兩組患者FPG、FINS、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，且高劑量組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于低劑量組，HDL-C水平高于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者糖脂代謝指標水平比較（）

表2 兩組患者糖脂代謝指標水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別例數FPG(mmol/L)FINS(μU/mL)TC(mmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組806.64±1.035.56±1.03*10.87±2.139.76±1.01*5.86±0.824.82±0.75*高劑量組806.74±1.234.68±0.81*10.78±1.948.71±0.81*5.89±0.874.21±0.62*t值0.5585.6190.2616.7850.2245.607 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別例數TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組802.01±0.451.83±0.47*1.38±0.241.68±0.51*4.01±0.753.68±0.54*高劑量組801.98±0.561.23±0.34*1.35±0.311.89±0.45*3.98±0.723.02±0.23*t值0.3749.2510.6842.7620.25810.058 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者妊娠并發癥及不良妊娠結局發生情況比較 高劑量組患者妊娠并發癥及不良妊娠結局發生率低于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者妊娠并發癥及不良妊娠結局發生情況比較 [例(%)]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

2.5 兩組患者產后6個月嬰兒發育情況比較 高劑量組患者產后6個月嬰兒的PDI、MDI高于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者產后6個月嬰兒發育情況比較（分，）

表5 兩組患者產后6個月嬰兒發育情況比較（分，）

注：PDI：精神發育指數；MDI：智力發育指數。

組別例數PDIMDI低劑量組80101.56±4.13102.23±5.16高劑量組80113.23±4.78108.26±4.89 t值16.5237.587 P值＜0.05＜0.05

3 討論

臨床治療妊娠期甲狀腺功能減退癥常用藥物為左甲狀腺素鈉片，可直接為患者補充缺失的甲狀腺激素，并改善其代謝水平，且療效較好，但由于妊娠期女性甲狀腺激素水平不穩定，左甲狀腺素鈉片用藥劑量難以明確[6]。

本研究結果顯示，治療后，高劑量組患者TSH水平低于低劑量組，FT3、FT4水平高于低劑量組，提示高劑量左甲狀腺素鈉片療效更優。有研究表明，左甲狀腺素鈉片被患者吸收后可直接轉化為FT3，并補充其缺乏的FT4，進而改善蛋白酶原活性及甲狀腺功能[7]。同時，左甲狀腺素鈉片作為一種內分泌抑制劑，可與FT3競爭性結合，抑制TSH的分泌與合成，進而控制TSH水平，改善甲狀腺功能。

本研究結果顯示，高劑量組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于低劑量組，HDL-C水平高于低劑量組，這提示高劑量左甲狀腺素鈉片療效更優。施友文等[8]研究表明，甲狀腺激素可促使LDL-C表達，同時給予妊娠期甲狀腺功能減退癥患者補充高劑量左甲狀腺素鈉片可有效調節相關細胞因子水平，并提高甲狀腺激素水平，進而改善糖脂代謝紊亂情況。

本研究結果還顯示，高劑量組患者妊娠并發癥及不良妊娠結局發生率低于低劑量組，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義，高劑量組患者產后6個月嬰兒的PDI、MDI高于低劑量組，這提示高劑量左甲狀腺素鈉片可顯著改善妊娠期甲狀腺功能減退癥患者妊娠并發癥及妊娠結局，并減少對胎兒神經和智力發育的影響。有研究報道，妊娠期甲狀腺功能減退癥缺少甲狀腺素便會對胎兒神經系統造成影響[9-10]。同時，由于胎兒在母體內處于發育狀態，其甲狀腺未發育成熟，主要依賴母體提供甲狀腺激素，因此，妊娠期左甲狀腺素鈉片用藥量應高于非妊娠期[11-12]。

綜上所述，與低劑量左甲狀腺素鈉片比較，高劑量對于改善妊娠期甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能效果更優，可有效調節患者糖脂代謝水平，減少不良妊娠結局的發生，且有利于嬰兒的發育。