信迪利單抗聯合改良DCF方案用于晚期胃癌的療效觀察

張龍珍，王永翔

（1.揚州洪泉醫院血液腫瘤內科；2.揚州洪泉醫院放療科，江蘇 揚州 225200）

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，也是我國腫瘤防控工作中的一項重要衛生安全問題，研究顯示，2015年我國胃癌發病例數已超過40萬，死亡病例超過29萬，其發病率和死亡率均位居前列[1]。該病發病隱匿，缺乏明顯特征，因此許多患者確診時胃癌已發展至晚期，已喪失手術根治機會，而需轉向化療方案治療[2]。靶向藥物與化療藥物聯合應用是近年臨床治療晚期胃癌的常用方案，療效確切，預后較好，能夠延長患者生存時間[3]。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案為胃癌最常用的治療方案，但不良反應較多，臨床對該方案進行改良，多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（改良 DCF 方案）在一定程度上提高了抗癌療效、減輕了腎毒性等不良反應[4]。信迪利單抗在我國上市較晚，該藥作為一種程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，既往多用于肝細胞癌、非小細胞肺癌等疾病，在胃癌中的應用尚不多見[5]。本研究對晚期胃癌患者采用信迪利和改良DCF聯合治療的方案，期望為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2021年1月至2023年1月揚州洪泉醫院收治的62例晚期胃癌患者分為觀察組（采用改良DCF化療方案和信迪利單抗治療）和對照組（采用改良DCF化療方案治療），各31例。觀察組中有21例男性患者，10例女性患者；年齡46～78歲，平均年齡（54.27±5.92）歲；分化程度：高分化13例，低分化8例，未分化10例；腫瘤最大直徑4～8 mm，平均腫瘤最大直徑（6.03±0.82）mm。對照組中有18例男性患者，13例女性患者；年齡44～75歲，平均年齡（54.92±6.33）歲；分化程度：高分化15例，低分化9例，未分化7例；腫瘤最大直徑5～8 mm，平均腫瘤最大直徑（6.14±0.77）mm。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經揚州洪泉醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標準：①符合晚期胃癌的診斷標準[6]，卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）評分＞60分；②預計生存時間≥3個月。排除標準：①已接受過抗腫瘤治療者；②合并嚴重精神或心理疾病，難以配合研究者；③腫瘤已發生全身轉移或心力衰竭者；④對本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法 對照組患者采用改良DCF方案治療。每個療程的第1天，采用多西他賽（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20031244，規格：0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，行靜脈滴注1 h，1次/d；使用300 mL的5%葡萄糖溶液稀釋奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20093167，規格：50 mg/瓶）130 mg/m2，靜脈滴注1～5 h，1次/d。第1～2周，服用替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20080802，規格：20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早、晚飯后服用，連續治療2周后停藥1周。觀察組患者采用改良DCF方案和信迪利單抗聯合治療。每個療程的第1天，靜脈滴注200 mg信迪利單抗注射液[信達生物制藥(蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規格：10 mL∶100 mg]，改良DCF方案同對照組。3周為1個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床療效。完全緩解（CR）：治療后腫瘤徹底消失，且時間＞1個月；部分緩解（PR）：腫瘤體積較治療前明顯縮小，且縮減幅度＞50%；病情穩定（SD）：腫瘤體積較治療前有所縮小，縮減幅度為25%～50%；疾病進展（PD）：腫瘤體積較治療前有所縮小，但縮減幅度不足25%或另有新病灶出現[7]。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②比較兩組患者血清腫瘤標記物水平。采集患者空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置20 min，以15 cm離心半徑、3 000 r/min離心速度進行離心處理10 min，取上清，置于-70 ℃冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清糖類抗原199（CA199）、糖類抗原242（CA242）及癌胚抗原（CEA）水平，CA199、CA242及CEA檢測試劑盒由上海化邦生物科技有限公司提供。③比較兩組患者淋巴因子水平。同上述②血樣采集方法，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-9（IL-9）、白細胞介素-12（IL-12）及γ干擾素（IFN-γ）水平，IL-9、IL-12及IFN-γ 檢測試劑盒產自上海晅科生物科技有限公司。④比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括腹瀉、蛋白尿、骨髓抑制、輸液反應及肝功能異常。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據。計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組患者血清腫瘤標記物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清腫瘤標記物水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較（）

表2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CA199：糖類抗原199；CA242：糖類抗原242；CEA：癌胚抗原。

組別例數CA199(mg/L)CA242(mg/L)CEA(ng/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組31448.36±37.05195.13±22.47*85.74±13.6934.25±8.13*22.86±5.1310.24±2.18*對照組31461.85±45.22258.36±31.62*86.65±11.5256.07±10.32*23.17±4.2614.92±2.72*t值1.2859.0760.2839.2470.2597.475 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者血清淋巴因子水平比較 治療前，兩組患者血清淋巴因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL-9水平低于治療前，IL-12及IFN-γ水平高于治療前，且觀察組患者血清IL-9水平低于對照組，IL-12及IFN-γ水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清淋巴因子水平比較（）

表3 兩組患者血清淋巴因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-9：白細胞介素-9；IL-12：白細胞介素-12；IFN-γ：γ干擾素。

組別例數IL-9(pg/mL)IL-12(ng/mL)IFN-γ(ng/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3132.17±3.849.06±1.25*11.58±2.2522.39±3.58*10.95±1.5821.15±3.21*對照組3133.29±2.6513.62±1.83*12.36±2.7417.53±2.81*11.27±2.0616.38±2.69*t值1.33711.4561.2255.9460.6866.341 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討論

化療是臨床治療晚期胃癌的重要手段，作為胃癌化療中的常見療法，改良DCF方案治療胃癌的報道較多。改良DCF方案是3種藥物聯合的治療方案，其中多西他賽是一種微血管抑制劑，其在卵巢癌、乳腺癌及胃癌等疾病的治療中均顯示出較好的效果；奧沙利鉑作為第三代化療藥物，腎毒性較輕；替吉奧是一種復方制劑，該藥抗癌效果強且安全性較高[8]。本研究采用信迪利單抗與改良DCF方案聯合治療晚期胃癌患者，旨在為臨床化療方案的選擇提供參考。

本研究顯示，觀察組患者疾病控制率高于對照組，并且觀察組患者治療后CA199、CA242及CEA水平低于對照組，提示信迪利單抗治療晚期胃癌有利于提高臨床療效，抑制血清腫瘤標記物水平，降低腫瘤負荷[9]。T淋巴細胞是機體抗癌免疫的主要細胞，而PD-1/程序性死亡配體1（PD-L1）途徑對于腫瘤細胞免疫逃逸具有促進作用，能抑制機體的免疫功能，從而加重患者的病情。信迪利單抗是人源化的免疫球蛋白G4抗體，作為PD-1抑制劑，對負向免疫調節機制具有抑制作用，能上調免疫細胞的應答，有利于免疫細胞增殖，防止腫瘤免疫微環境被腫瘤組織改變，解除機體的免疫抑制，增強機體免疫細胞殺滅腫瘤細胞的作用，從而對腫瘤細胞的增殖和組織擴張起到抑制作用，降低血清中CA199、CEA等腫瘤標記物的表達[10]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后血清IL-9水平均降低，IL-12、IFN-γ水平均升高，且觀察組IL-9水平低于對照組，IL-12、IFN-γ水平高于對照組，提示信迪利單抗治療晚期胃癌有利于調節血清IL-9、IL-12及IFN-γ水平，輔助性T細胞（Th）存在兩個功能不同的亞群（Th1、Th2），IL-12、IFN-γ等細胞因子主要由Th1細胞分泌，可促進細胞免疫應答，有利于激活細胞毒性T細胞，從而對B細胞功能造成影響、激活巨噬細胞[11]。IL-9主要由Th2細胞分泌，可促進體液免疫應答，還能夠影響患者自身的抗腫瘤免疫功能[12]。Th1和Th2兩種亞群在正常情況下相互作用，如果其中一個亞群數量失調，可打破機體細胞因子水平平衡，進而引起免疫功能紊亂[13]。作為機體免疫因子之一，IL-9在腫瘤細胞增殖和遷移的過程中均有重要作用，IL-12具有多種生物活性，主要功能為抗原遞呈。信迪利單抗的作用機制可能與調控Th1/Th2平衡有關，從而調節IL-9、IL-12及IFN-γ等細胞因子水平，起到抗腫瘤的作用[14]。另外，本研究發現，兩組患者腹瀉、蛋白尿、 骨髓抑制、 輸液反應及肝功能異常等不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示信迪利單抗安全性好，不易增加不良反應。另外，本研究仍存在部分局限性，如納入樣本較少，可能影響統計學結果，未來仍需擴大樣本量行進一步深入研究。

綜上所述，信迪利聯合改良DCF方案有利于提高臨床療效，其作用機制可能是通過調節Th1/Th2平衡，改善血清IL-9、IL-12、IFN-γ等細胞因子水平有關，另外其安全性良好，具有臨床應用價值。