阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床療效分析

孫志強，姜成毅，陳健

1.吉林省腫瘤醫院綜合外科，吉林 長春 130000；2.吉林省腫瘤醫院介入科，吉林 長春 130000

原發性肝癌是指源于肝臟細胞或者肝內膽管上皮細胞部位的惡性腫瘤，是臨床發病率、病死率較高的惡性腫瘤之一[1]，其臨床發病機制復雜，多與家族遺傳、長期酗酒、攝入霉變食物、病毒性肝炎等因素關聯密切[2]，發病人群常見于40 歲以上的中老年男性。該病在發病初期癥狀相對隱匿，無典型臨床特征，容易受到患者忽視，錯失最佳治療時機。隨著癌變細胞持續遷延發展，逐漸表現為乏力消瘦、肝區疼痛、惡心、腹脹、發熱等癥狀，對患者生活質量和生命安全造成嚴重威脅[3]。針對中晚期肝癌患者，肝動脈化療栓塞治療為其常規治療手段，可對肝臟腫瘤生長產生抑制作用，但栓塞治療不夠徹底，容易發生癌轉移現象，難以達到預期治療效果，如何尋求更為高效的癌靶向藥物治療對控制疾病進展具有關鍵作用。隨著惡性腫瘤藥物研究的不斷深入，阿帕替尼作為新型靶向藥物自問世以來，逐漸被應用于多種腫瘤臨床治療中。為探究阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床應用效果，方便選取2022 年1 月—2023 年4 月吉林省腫瘤醫院收治的中晚期肝癌患者82 例為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的中晚期肝癌患者82 例為研究對象，按照隨機數表法分為觀察組與對照組，每組41 例。對照組中男23 例，女18 例；年齡42～67歲，平均（51.56±5.72）歲；肝癌分期為Ⅲ期20 例、Ⅳ期21 例；Child-Pugh 分級分別為A 級19 例、B 級22例。觀察組中男24 例，女17 例；年齡41～66 歲，平均（51.83±5.57）歲；肝癌分期為Ⅲ期17 例、Ⅳ期24例；Child-Pugh 分級分別為A 級16 例、B 級25 例。本研究在本院醫學倫理委員會準許監督下執行。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理穿刺符合中晚期肝癌臨床診斷標準[4]；②患者與家屬知悉并且認可加入本次研究，已簽訂研究知情同意書；③患者病歷資料齊備。排除標準：①病情不穩定，預估生存者不足3個月者；②感染或畸形者；③肝動脈化療栓塞治療不耐受者；④嚴重凝血功能障礙者；⑤癌細胞遠處轉移者；⑥6 個月內采用其他方式治療者。

1.3 方法

對照組采用肝動脈化療栓塞治療。取平臥體位，對穿刺點采用2%鹽酸利多卡因（國藥準字H11020558；規格：2 mL∶40 mg×10 支）進行局部麻醉，待麻醉起效后，選擇改良Selding 穿刺法，經右股動脈穿刺，插入5F 導管鞘，注射鹽水避免血栓形成，導絲引至導管，實施肝臟動脈造影，經由微導管灌注鹽酸表柔比星化療藥物，注入栓塞碘化油3～5 mL，至腫瘤供血動脈血流中斷，毛細血管門靜脈明顯顯現。治療中嚴密留意患者反應和生命體征變化，術后給予抑酸、止吐、補液。

觀察組在對照組基礎上聯合阿帕替尼治療。在肝動脈化療栓塞治療方式同對照組后4 d 給予阿帕替尼治療，口服阿帕替尼片（國藥準字H20140103；規格：0.25 g），首次服用0.5 g，1 次/d。之后結合患者耐受度隨時調整用藥劑量，若患者耐受度較差，可減少至0.25 g/次，1 次/d，反應劇烈者停藥觀察，停藥時間不得超過1 個月，待無不良反應后繼續用藥，注意在肝動脈化療栓塞治療前4 d停藥，兩組均治療90 d。

1.4 觀察指標

對比兩組臨床治療效果、腫瘤標志物水平和不良反應情況。（1）臨床治療效果主要分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展4 項，每項評價標準如下：①完全緩解：經相關影像學檢查未見病灶動脈期增強顯影；②部分緩解：影像學檢查病灶動脈期增強顯影無強化，病灶直徑總和減少超過＞30%；③穩定：病灶組織增強顯影直徑總和有所減少或增加，但未達到部分緩解或進展所述標準；④進展：經影像學檢查病灶組織增強顯影直徑和增加＞20%，或者有其他新病灶出現。治療有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）分別在干預前和干預后3 個月檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，指標主要包括甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），采集患者空腹靜脈血作為檢驗標本，采用化學發光法檢測患者CEA、AFP 指標水平，采用酶聯免疫吸附法檢測患者VEGF 指標水平。（3）比較兩組不良反應發生情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以例數（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比

觀察組患者治療有效率為92.68%高于對照組的73.17%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平對比

治療前，兩組血清AFP、CEA、VEGF 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組AFP、CEA、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平對比()

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平對比()

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2.3 兩組患者不良反應發生率對比

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率對比

3 討論

原發性肝癌在全世界范圍內發病比重較高，在國內腫瘤病死率位居第三，是危及民眾生命安全的嚴重疾病之一[5-13]，給社會、家庭帶來沉重負擔。原發性肝癌病理類型多樣，其中肝細胞癌約占90%，占據絕對主導地位。對于早期肝癌，手術切除病灶癌細胞可取得較為理想的治療效果[10-13]。肝動脈化療栓塞為一種微創治療手段，具有創傷較小、對機體損傷輕、可多次反復治療、不良反應較低等優勢[14]。但長期臨床實踐發現，腫瘤細胞血液供應途徑相對充足，肝動脈、門靜脈都可為其提供血液來源，單一應用肝動脈化療栓塞治療不能完全阻斷其供血，因此治療方法具有較強的局限性，不乏多數患者治療后仍存在癌灶復發或遠端轉移可能性，需多次反復治療。選擇更為有效的靶向干預藥物，抑制肝癌細胞增殖，是臨床亟待解決的重點難題。

隨著我國醫藥研發水平的不斷發展進步，由我國自主研制并生成出來的阿帕替尼藥物廣泛應用于被臨床中晚期肝癌患者的治療中，為中晚期肝癌患者帶來新的希望，使越來越多中晚期肝癌患者從中受益。甲磺酸阿帕替尼是一種血管新抑制劑，為小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有高競爭性和高選擇性，可結合VEGFR-2 胞內酪氨酸ATP 結合位點，對VEGF-VEGFR-2 細胞下游信號傳導通路起到阻滯作用，對腫瘤組織心血管生成進行有效抑制，還可以抑制Ret 等激酶活性，發揮其顯著的抗腫瘤功效。值得注意的是，在使用甲磺酸阿帕替尼治療時，必須在醫師指導下服用，嚴格把控用藥劑量，以保證發揮最大藥物效果。同時在用藥期間，注意觀察患者是否出現腹瀉、高血壓、蛋白尿等不良反應情況，對于藥物耐受性較差的患者應及時停藥，待不良反應消失后再繼續用藥，對于不良反應輕微患者，可繼續服藥觀察，留意異常情況發生。阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌，可彌補單一使用肝動脈化療栓塞治療的缺陷，起到優勢互補，協同發揮藥物的作用，有效誘導細胞凋亡，調節血清肝臟腫瘤因子標志物水平，如AFP、CEA、VEGF 等，促進患者肝臟功能恢復，減少藥物不良反應。本次研究結果顯示觀察組患者有效率為92.68% 高于對照組的73.17%（P＜0.05），與趙振梁[15]的研究結果觀察組疾病治療有效率85.24%，對照組為70.66%一致。

綜上所述，阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的中遠期療效值得肯定，安全性較高，為臨床中晚期肝癌治療帶來新展望，臨床推廣借鑒價值顯著。