中醫藥治療糖尿病周圍神經病變研究進展※

魏 萱

(河北省石家莊市中醫院內分泌科,河北 石家莊 050051)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者常見的且最為難治的一種慢性并發癥,其發病率約占糖尿病患者的60%～90%[1],可導致機體感覺神經受損,出現肢體麻、痛、感覺異常,晚期還可累及運動神經,導致患者肌力下降以至肌萎縮、癱瘓,嚴重影響患者生活質量。DPN的發病機制較為復雜,至今仍未闡明,一般認為與氧化應激、炎癥反應、血管損害、神經營養因子異常等有關[2]。目前,DPN的治療尚無特效藥物,西醫以控制血糖及營養神經等對癥支持治療為主,效果不甚滿意。近年來,越多越多的研究顯示,中醫藥在DPN的治療中具有獨特優勢,且治療方法多樣[3-4]。本研究對近年來中醫藥治療DPN的臨床研究概況進行綜述,為DPN的治療提供新的依據。

1 中醫學對DPN的認識

1.1 中醫病名及病因病機 DPN為西醫病名,在我國古代中醫文獻中并沒有明確記錄,但對相關的臨床癥狀早有認識,如《諸病源候論》載“夫消渴者,……其病變多發癰疽”,《證治要訣》中提到“消渴日久,精血虧耗,可致雀盲或四肢麻木疼痛”,《王旭高醫案》指出“消渴日久,但見手足麻木,肢冷如冰”。“涼、 麻、 痛、 痿”為DPN的四大主癥,故可將其歸為中醫學“血痹”“麻木”“痛證”“痿證”“痹證”等范疇。而現代中醫學對DPN的病名有了新的見解,如胡筱娟教授認為在DPN初期患者主要表現為麻木、疼痛等癥狀,隨著病情的發展則逐漸出現肌萎縮、肌無力等癥狀,因此可將其病命名為“消渴病痹病”[5]。林煜翔等[6]認為《內經》中的痿證本質為熱邪內傷五臟導致五體功能減退,肉痿則是由熱傷脾胃,濕邪內侵,使熱不得散,氣機不暢,水熱代謝失常,最終導致肌肉痹而不仁的病癥,故可稱其“痿證-肉痿”。《糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿》中認為DPN的中醫病名以“消渴痹證”為宜[7]。

DPN的病因主要與情志失調、稟賦不足、外感六淫、勞欲過度以及飲食失調等有關。其病機在于消渴日久,因虛致瘀,基本病機為陰血虧虛,燥熱內盛,逐漸出現氣陰兩虛等正氣虧虛的狀態。由于機體正氣虛衰,臟腑功能失調,加之情志不暢,導致肝郁、脾虛以及腎虧等,伴隨產生瘀血、痰濁、濕熱、寒濕等病理產物,隨著病情發展,病邪入絡,血脈瘀阻而導致氣血運行不暢,不能濡養肌肉、肢體、經脈,最終導致麻木、痹痛等癥狀出現[8-9]。由此可見,DPN屬本虛標實之證,本虛為氣、血、陰、陽虧虛,標實為寒、痰、熱、瘀、毒等病理產物,病位在肌膚、筋肉、脈絡,其發展過程大致為氣虛挾瘀或陰虛挾瘀→氣陰兩虛挾瘀→陰陽兩虛挾瘀。

1.2 辨證分型 對于DPN的中醫證型,不同醫家根據自己的臨床經驗進行了不同的辨證分型。張馳等[10]根據經典中醫文獻著作并結合現代各醫家關于DPN的研究,將其辨證為脾胃失健證、肝失疏泄證、腎氣虛衰證、痰瘀阻絡證。許陸達等[11]對許仕納主任治療DPN的經驗進行分析,將其辨證為：中氣虛損證,治以培補中氣,以治根本;氣陰兩虛證,治以益氣養陰,兼以涼血;寒凝血瘀證,治以溫經通絡,養血和營;陰陽兩虛證,治以溫腎培元,脾腎雙補。張桂靜[12]對DPN患者臨床資料進行收集整理,將其中醫證型歸結為氣虛血瘀證、肝腎虧虛證、痰瘀互結證。《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版) 》中將其辨證為氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、痰瘀阻絡證、肝腎虧虛證、陽虛寒凝證、濕熱阻絡證[13]。《糖尿病周圍神經病變病證結合診療指南》中采用病證結合、分期辨證的方法,將其分為：①麻木為主期,辨證為氣虛血瘀證、陰虛血瘀證及氣陰兩虛夾瘀證;②疼痛為主期,辨證為陰陽兩虛夾痰瘀證、陽虛寒凝證;③肌肉萎縮為主期,辨證為肝腎虧虛證[14]。各個醫家對DPN的中醫辨證分型有著獨特的經驗和認識,辨證思路也不同,相關的指南中辨證標準也尚未統一,因此探究DPN的中醫證型十分必要。

2 中醫藥治療DNP

2.1 內治法

2.1.1 從臟腑論治 卜獻春從肝論治老年DPN,認為該病系肝血虧虛,筋脈失養,或肝氣犯脾,脾失健運,水液運化失司,痰濕內生,痰瘀互結,壅塞脈道所致,“絡虛”“絡瘀”為核心病機。陰虛血瘀者,治以滋陰養血,活血化瘀,方用養肝通絡湯(藥物組成：熟地黃、當歸、白芍、川芎、酸棗仁、雞血藤、蟬蛻、葛根、鬼箭羽、知母等);氣虛血瘀者,治以補氣活血,化瘀通痹,方用補陽還五湯加減;肝腎虧虛者,治以補益肝腎,填髓生精,方用六味地黃丸加減;陽虛寒凝者,治以溫經散寒,通絡止痛,方用當歸四逆湯[15]。尹翠梅教授認為,脾虛為DPN的根源,脾虛,運化失司,則變生氣虛、陰虛、陽虛、血虛、痰濁等,漸生瘀血,痰瘀互結,脈絡痹阻不通而導致DPN,健脾化痰通絡為基本大法,并以二陳湯加減,自擬消食助運方(藥物組成：二陳湯加枳術湯、澤蘭、生薏苡仁、炒谷芽、焦三仙)治療,療效顯著[16]。張蘭提出“臟腑虛損,因虛致瘀”是DPN的核心病機,臨床采用臟腑辨證治療,脾腎氣虛兼血瘀者,治宜健脾益腎,活血化瘀,方用六君子湯加芍藥甘草湯加減;肝腎陰虛兼血瘀者,治宜滋補肝腎,化瘀通絡,方用一貫煎合二至丸加減;脾腎陽虛兼血瘀者,治宜補腎壯陽,祛瘀通絡,方用濟生腎氣丸加減;肝脾腎虧兼血瘀者,治宜補腎填精,通經活絡,方用無比山藥丸加減[17]。周德生認為五臟虛損、陰陽不調是DPN的基本病機,治以調補臟腑,開通玄府,對辨證為氣陰兩虛血瘀者,治以益氣養陰,化瘀通絡,方以七味白術散合補陽還五湯加減;肝腎虛瘀者,治以培補肝腎,滋陰柔筋,活血止痛,方以活血榮絡湯加減(藥物組成：雞血藤、石楠藤、生地黃、玄參、黃精、乳香、沒藥、川芎);脾腎虛痹者,治以健脾補腎,溫經和血通痹,方選黃芪桂枝五物湯合脾腎雙補丸加減;寒濕瘀絡證者,治以溫經散寒,祛濕通絡,方選當歸四逆湯合六君子湯加減;濕熱瘀結證者,治以清熱滋陰,利濕活血,方以知柏地黃丸合四妙勇安湯加減[18]。

2.1.2 分期辨證治療 崔云竹將DPN分為早、中、晚三期,早期辨證為氣陰兩虛證,治以活血祛瘀,益氣養陰,方用補陽還五湯加減;中期肝腎陰虛證用獨活寄生湯合二至丸加減,痰瘀阻絡證用降糖通絡方(藥物組成：黃芪、當歸、川芎、桃仁、生地黃、白芍、葛根、丹參、芥子、水蛭、全蝎、蜈蚣等);晚期脾腎兩虛證用濟生腎氣丸加減,寒凝血瘀證用黃芪桂枝五物湯加減。吳瑞等[20]將DPN分為3期,早期以“麻、脹”為主要表現,脾氣虧虛為本,氣滯、瘀血、痰濁為標,治以益氣活血,健脾化濕,方用黃芪桂枝五物湯加減治療“麻”,藿樸夏苓湯加減治療“脹”;中期“麻、涼、脹、痛”同現,為“不通則痛”“不榮則痛”,陽虛寒凝而“涼”,治以通絡止痛,溫陽散寒,方用四藤一仙湯通絡止痛,合用桂附地黃湯、當歸四逆湯治療“涼”“痛”并現;晚期“麻、脹、涼、痛、酸、痿”俱現,為肝腎虧虛、氣血不足所致,治以補益肝腎、養血活血為主,方用六味地黃丸、壯骨丸、虎潛丸治療以酸癥為主者,用補陽還五湯治療以痿癥為主者。

2.1.3 經驗治療 石蓓等[21]將60例DPN氣虛血瘀證患者隨機分為2組,對照組30例予甲鈷胺片口服,觀察組30例在對照組基礎加用通絡除痹丸(藥物組成：黃芪、紅參、桃仁、紅花、全蝎、三七等),治療8周。結果顯示,通絡除痹丸可明顯緩解患者肢體疼痛、麻木、發涼等癥狀,促進正中神經、腓總神經的運動傳導速度和感覺傳導速度的恢復,效果優于對照組(P<0.05)。崔杰等[22]將187例DPN氣虛血瘀證患者分為3組,分別為中藥口服治療組(獨活寄生湯口服)62例、中藥熏蒸治療組(獨活寄生湯熏蒸)66例、對照組(甲鈷胺片口服)59例,3組均10天為1個療程,治療3個療程。結果顯示獨活寄生湯口服和熏蒸均可有效改善患者臨床癥狀,降低感覺神經電流閾值,與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。劉輝等[23]將40例DPN患者分為2組,對照組20例予前列地爾和鼠神經生長因子治療,觀察組20例予當歸四逆湯合鼠神經生長因子治療。結果顯示,與對照組比較,當歸四逆湯聯合鼠神經生長因子治療可有效改善臨床癥狀(P<0.05),提高臨床療效(P<0.05)。劉彩玲等[24]將90例DPN患者分為2組,對照組45例予常規療法,觀察組45例聯合加味黃芪桂枝五物湯治療。結果顯示,觀察組患者神經傳導速度及血液流變學改善優于對照組(P<0.05),轉歸效果高于對照組(P<0.05)。馬瓏等[25]將96例DPN陰虛血瘀證患者隨機分為2組,對照組48例予甲鈷胺片治療,觀察組48例聯合降糖通絡飲Ⅱ號方(藥物組成：太子參、黃芪、女貞子、麥冬、白芍、雞血藤、水蛭、牡丹皮、獨活等)治療。結果顯示,與對照組比較,降糖通絡飲Ⅱ號方更能有效改善患者糖脂代謝,提高神經傳導速度,并認為其可能的機制為下調患者外周血白細胞介素1β(IL-1β)、可溶性血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)、同型半胱氨酸(Hcy)水平,從而減輕微血管內皮細胞損傷。

2.1.4 單味中藥制劑及提取物治療 研究顯示,中藥治療DPN可有效舒張患者外周血管平滑肌,擴張血管,增加外周組織血流量,降低血液黏稠度,抑制血小板聚集,從而增加周圍神經組織微循環,改善周圍神經組織缺氧、缺血狀態,從而改善末梢神經代謝及傳導功能,改善患者臨床癥狀。侯亞威等[26]使用網絡藥理學研究分析顯示,雞血藤具有抗炎、抗氧化的功效,桑寄生具有保護神經、降血脂等作用,可以治療DPN。孫建等[27]研究三七總皂苷膠囊治療DPN的療效,選擇DPN患者100例,分為治療組和對照組,對照組50例予甲鈷胺片治療,觀察組50例予三七總皂苷膠囊治療。結果顯示,三七總皂苷膠囊治療DPN臨床療效良好,可有效改善患者鐵離子、膽紅素水平,效果優于甲鈷胺對照組(P<0.05)。曹昌斧等[28]研究證實葛根素注射液聯合依帕司治療DPN的臨床效果優于單用依帕司治療,聯合使用葛根素可有效增加神經傳導速度,進而改善患者臨床癥狀。

2.2 內外同治

2.2.1 中藥配合熏洗 顧紅巖等[29]將110例DPN氣陰兩虛血瘀證患者隨機分為對照組(55例)和治療組(55例),對照組予甲鈷胺片口服治療,治療組予益氣養陰活血解毒方(藥物組成：黃芪、太子參、生地黃、丹參、當歸、雞血藤、蘇木、黃連)聯合通絡外洗方(藥物組成：黃芪、川芎、紅花、艾葉、透骨草、伸筋草、雞血藤、桂枝、花椒)浴足治療。結果顯示,與對照組相比,治療組臨床效果更優,患者臨床癥狀改善更佳,神經傳導速度更快,神經營養因子血清胰島素樣生長因子(TGF-1)和腦源性營養因子(BNDF)水平更高,患者受損的神經得到了更好地修復。王文娟等[30]對49例氣陰兩虛兼血脈瘀滯型DPN患者予黃芪湯合身痛逐瘀湯(藥物組成：黃芪、艾葉、生地黃、茯苓、天花粉、千年健、麥冬、伸筋草、五味子、木瓜、秦艽、桂枝、川芎、桃仁、牛膝、紅花)內服、熏洗治療。結果顯示,與口服甲鈷胺片治療的對照組(49例)相比,觀察組癥狀體征改善更優,神經傳導速度更快,血液流變學改善更顯著。梁藝等[31]采用中藥熏洗(藥物組成：桑枝、桑寄生、紅花、牛膝、艾葉、寬筋藤)聯合足三里穴位注射治療DPN患者16例,并與常規西醫治療17例對照觀察。結果顯示,觀察組中醫證候積分、多倫多臨床評分系統(Toronto clinical scoring system,TCSS)評分均明顯低于對照組(P<0.05),總有效率高于對照組 (P<0.05)。陳霞等[32]采用內外兼治治療DPN 50例,內服予黃芪湯合身痛逐瘀湯加減,外治予活血伸筋通絡中藥加減(藥物組成：當歸、川芎、桃仁、紅花、牛膝、桂枝、木瓜、伸筋草、艾葉、千年健)熏洗,并與甲鈷胺片治療50例對照觀察。結果顯示,觀察組中醫證候積分、神經傳導速度、踝肱指數(ABI)、TCSS評分、糖脂代謝改善均優于對照組(P<0.05)。中藥口服能補氣養陰、扶正祛邪,中藥熏洗能疏通經絡、調和氣血,刺激神經系統,調整心血管系統或周圍血管系統,擴張血管和淋巴管,促進血液循環和淋巴循環,內外同治,能夠避免常規口服藥物出現的“峰谷現象”,使藥物濃度曲線平緩,血藥濃度持久而穩定。

2.2.2 中藥配合貼敷 姚玉紅等[33]應用黃芪鱉甲湯(藥物組成：黃芪、白芍、知母、生地黃、鱉甲、天冬、地骨皮、甘草、人參、桑白皮、桔梗、柴胡、牛膝、半夏、茯苓等)聯合耳穴貼壓(耳穴點取內分泌、肝、腎、胰膽、神門,將粘有王不留行籽的膠布貼于耳穴,用拇指及示指按壓揉捻,連續治療3 周)治療氣陰兩虛型DPN患者68例,并與甲鈷胺片口服治療66例對照觀察。結果顯示,治療后觀察組TCSS評分和中醫證候積分明顯低于對照組(P<0.05),正中神經、腓總神經、脛神經、尺神經運動神經傳導速度及感覺神經傳導速度快于對照組(P<0.05)。陳蘋等[34]采用黃芪桂枝五物湯(藥物組成：黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗)聯合穴位貼敷(將紅花、桂枝、川芎、細辛等研成粉末調制成糊狀,貼敷于足三里、三陰交穴,每日1次,每次4 h)治療DPN氣虛血瘀證,可有效促進患者臨床癥狀好轉,改善神經傳導速度,提高治療效果。李慧枝等[35]應用溫陽活血法內外合治治療DPN 40例,內治以歸龍丸(藥物組成：桂枝、赤芍、地龍、路路通、銀杏葉、細辛、當歸尾)內服,外治以中藥硬膏熱貼敷(將吳茱萸、肉桂、獨活研粉,用姜汁調成糊狀,貼敷于雙側涌泉、三陰交穴,每次貼敷4 h,每日1次)。結果顯示,治療后患者中醫證候評分及炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6水平均較治療前下降(P<0.05)。歸龍丸具有溫陽養血、活血通絡的作用,配合中藥熱貼敷,借助熱力通過皮毛腠理,達到散寒活血、通絡止痛的作用。李萍等[36]用黃芪桂枝五物湯加減(藥物組成：黃芪、桂枝、白芍、大棗、白術、川芎、丹參、雞血藤、地龍、牛膝等)口服聯合穴位貼敷(內服方基礎上加細辛、冰片,打成粉末,調成糊狀貼敷于雙側足三里、三陰交、血海、太溪穴,每次6 h,每日1次)治療DPN 30例,并與甲鈷胺口服治療30例對照觀察。結果顯示,黃芪桂枝五物湯加減內服聯合穴位貼敷可明顯改善DPN患者臨床癥狀,降低TCSS評分,總體療效優于甲鈷胺治療。

2.2.3 中藥配合灸法 張秀君等[37]觀察加味黃芪桂枝五物湯聯合雷火灸治療DPN(80例)的效果,選用趙氏雷火灸,取穴三陰交、足三里、丘墟、解溪、條口、陽陵泉,每次灸30 min,8周為1個療程。結果顯示此法能促進患者神經功能恢復,提高神經傳導速度和血糖達標率,優于單純應用甲鈷胺治療(80例)。黃芪桂枝五物湯口服益氣溫陽、活血通絡,配合雷火灸,因雷火灸燃燒產生輻射能量,刺激局部穴位,激發經氣,開放皮膚腠理,改善局部代謝,故而效果顯著。

2.3 放血療法 中醫學認為,久病入絡,DPN的病位在絡脈,屬于絡病的范疇,其發病的病機關鍵在于血瘀絡損,因此認為其根本治法為活血通絡,除痹止痛,祛瘀生新。放血療法可通過對四肢末端放血改善局部微循環,同時微刺激及循環中瘀血病邪的排出有利于新血的生成,對神經功能恢復、營養神經等有促進及調理作用,有助于消除病癥[38]。彭玉梅等[39]將116例DPN患者分為治療組(58例)和對照組(58例),對照組予甲鈷胺片口服治療,治療組采用手、足十宣穴刺絡放血法治療。結果顯示,治療組臨床療效優于對照組(P<0.05),神經傳導速度快于對照組(P<0.05)。周穎等[40]將60例DPN患者分為2組,對照組30例予甲鈷胺片口服治療,治療組30例予十二井穴刺絡放血療法治療。結果顯示,與對照組相比,十二井穴刺絡放血療法治療DPN更能有效緩解患者肢體感覺異常、麻木及灼熱感等相關神經癥狀,有助于改善患者神經傳導速度,提高臨床療效。魏萱等[41]將90例DPN患者隨機分為2組,對照組45例予甲鈷胺口服治療,治療組45例在對照組基礎上加趾尖放血聯合陽和湯口服治療。結果顯示,治療組臨床療效及對神經傳導速度的改善效果優于對照組(P<0.05)。

3 小結

DPN是在糖尿病基礎上發生的,與高血糖具有密切關系,采用西藥嚴格控制血糖是防治DPN的重要環節之一,同時采用抗血小板聚集藥、營養神經藥、血管擴張劑、神經節苷脂、抗氧化劑等藥物對癥治療,但臨床效果仍不理想[34]。中醫學在“辨證論治”“整體觀念”等思想的指導下,調節機體功能,增強機體免疫力,攻補兼施,對DPN的治療具有多途徑、多靶點、全方位、多層次綜合治療的優勢,可明顯改善患者臨床癥狀,減輕患者痛苦,提高患者生活質量[42]。但目前DPN辨證治療藥物不統一、療程不統一、外治取穴不統一,外治方法多種多樣,有待進一步完善。DPN屬中醫學痹證,“痹”為閉塞不通之意,不通則痛,不通則肌肉失養而見麻木不仁、局部冷涼。DPN宜“令之通”,疏通經絡中壅滯的氣血,調節虛實,調整臟腑功能,瘀血去則經脈通,新血生,肌膚得養,疼痛、麻木、冷涼諸癥自除。放血療法能快速疏通經絡,祛除瘀滯,清除局部神經毒性物質,改善微循環,對改善DPN患者臨床癥狀、生活質量及縮短療程有明顯效果,但由于放血療法作用不能持久,且患者不能長期堅持,此時需要配合益氣溫陽通絡、滋陰養血中藥鞏固療效并維持治療。因此,中醫內外合治的治療方案可以彌補單純口服藥物或單純外治法的不足,明顯提高DPN的臨床療效,內外合治方案值得進一步研究。