中醫藥治療難治性癲癇研究進展※

付伶俐 惠波波 張曉樂 王 翠 強文靜 韓祖成△

(1.陜西中醫藥大學2021級碩士研究生,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫藥大學2020級碩士研究生,陜西 咸陽 712046;3.陜西省中醫醫院腦病二科,陜西 西安 710003)

癲癇是一種反復發作的腦內神經元過度或超同步化異常放電的神經系統疾病,亦是臨床上常見的腦部疾病之一[1]。難治性癲癇(refractory epilepsy,RE)是由癲癇發展而來,是指應用兩種或兩種以上抗癲癇藥物(單藥或聯合用藥)治療,仍未能達到持續無發作者,故又稱耐藥性癲癇或頑固性癲癇[2-3]。國際癲癇聯盟最新流行病學顯示全球癲癇患者超過7000萬人,年累積發病率為67.77/10萬人,每年大約有16～30/50萬新發癲癇患者,其中25%～30%患者為RE[4-5]。中醫學對RE的治療有其獨特的見解及認識,并取得了很好的療效。現對有關中醫藥治療RE的文獻進行整理,綜述如下。

1 病因病機

盡管傳統中醫學并無RE的單獨認識,但根據其臨床表現可歸屬于“癇病”范疇。癇病常見病因可歸納為先天和后天,先天因素包括稟賦不足或稟賦異常,后天因素涉及情志、飲食、外傷等。二者均可導致臟腑功能失調,或風、火、痰、瘀閉塞清竅,遇誘因觸犯,使臟氣不平,陰陽失衡,導致氣機逆亂,元神失控而發癇病[6]。如若癇病治療不當,或因個體差異,久治不愈,病情反復,損傷正氣,則易轉為虛實夾雜之證,或因實致虛,因虛致實,痰瘀凝結,膠固難化,則癇病反復發作,乃成頑疾,即為RE。

2 傳統中醫論治

傳統中醫學認為,RE病位在腦,與臟腑功能失調密切相關,臨床治療主要從臟腑論治(肝、脾、腎)、六經論治、致病因素論治(風、痰、瘀、虛)及其他方面展開,療效確切,但各自側重點不同,辨證思路及治療呈多元化。

2.1 從臟腑論治

2.1.1 從肝論治 從肝論治RE,能在調節氣機的基礎上減輕動風生痰的幾率,從而減少癲癇的發作[7]。從肝論治RE自先秦時期便有記載,《素問·至真要大論》提出：“諸風掉眩,皆屬于肝。”《醫學衷中參西錄》亦云：“舉凡驚癇、癲狂……西人所謂腦氣筋病者,皆與肝經有涉。”說明RE的發作與肝臟關系密切。王偉[8]臨床從肝論治RE,認為肝藏血,主疏泄,體陰而用陽,具有調節全身氣血運行的作用,若肝失疏泄,氣機失調,則易動風生痰,出現神昏、抽搐的癥狀,故治療可通過養肝血、理肝氣、清肝火,審證辨治,可獲良效。王宏偉[9]從肝論治RE,自擬癇寧方(藥物組成：柴胡、熟地黃、白芍、黃芩、半夏、黨參、桂枝、生龍骨、生牡蠣、鉤藤、茯苓、當歸、甘草、川芎、大棗、生姜)治療RE患者34例。結果：顯效9例,有效11例,改善6例,無效8例,總有效率76.47%。

2.1.2 從脾論治 從脾論治RE,能調節全身氣血,以達到穩定患者機體內環境的功能[10]。從脾論治RE在金元時期得到了重視,《脾胃論·脾胃盛衰論》中記載：“百病皆由脾胃衰而生也。”《證治準繩》亦指出：“食癇,其病在脾,脾納食噯吐餿氣即發此病。”即脾胃與癲癇的發生關系密切。馬融教授認為,兒童RE的治療當以滋脾陰為重點,小兒脾常不足,通過甘淡平和的中藥促進脾胃運化功能,使氣血化生有源,五臟平和,陰陽互制,則RE病情才能得以控制[11]。湯正才等[12]采用新加保和丸(藥物組成：雞內金、山楂、神曲、茯苓、法半夏、陳皮、萊菔子、全蝎、僵蠶、娛蛤)治療RE患者41例,認為脾胃為后天之本,以后天養先天,在健運中焦使全身氣血調暢的基礎上加入化痰熄風之品以達標本兼治之效。結果：顯效21例,有效16例,無效4例,總有效率90.24%。陳春鵬[13-14]等在西醫常規治療基礎上采用柴胡疏肝湯聯合歸脾湯加味(藥物組成：柴胡、陳皮、川芎、香附、枳殼、白芍、龍眼肉、黃芪、白術、當歸、茯苓、遠志、酸棗仁、黨參、甘草、木香、生姜、大棗、浙貝母、半夏)治療RE肝郁脾虛證30例,并與單純采用西醫常規治療30例對照觀察。結果：治療組治療后癲癇發作頻次、持續時間、癇樣放電例數及癲癇患者生活量表-31(QOLIE-31)評分改善均優于對照組(P<0.05),其作用機制可能與清除氧自由基、提高抗癲癇藥的敏感性,減少腦損害有關。

2.1.3 從腎論治 RE從腎論治,當屬治本之法,補充原始動力以使氣化有源。腎乃先天之本,若胎兒先天稟賦異常則后天易發RE。《靈樞·經脈》記載：“人始生,先成精,精成而腦髓生。”《醫學衷中參西錄》亦指出：“腦為髓海,乃聚髓之處,非生髓之處,究其本源,實由腎中真陰真陽之氣,醞釀化合而成,緣督脈上升而貫注于腦。”即腎與腦的關系密切,RE的發生與腎相關。國醫大師賀普仁認為,癲癇病位雖在腦,但與腎及任、督二脈關系最為密切,腎為生髓之源,腎中腎陰、腎陽充足則氣化有源,故治療中常配伍腎俞穴以填精益腎固其本,增強療效[15]。陳漢江等[16]受“五臟之傷,窮必及腎”理論啟發,認為小兒RE病程較久,易累及腎臟,腎陽衰疲、頑痰不化是其核心病機,腎陽不足則原生動力不足,氣化無力,頑痰難清,故臨證中強調顧護真陽,培補腎元,以起到少火生氣的作用。

2.2 從六經論治 盡管《傷寒論》中并無RE的專篇論述,但有不少類似癲癇癥狀的描述,如“頸項強而眩”“筋惕肉瞤”。胡希恕、馮世倫教授從癥狀入手,以六經八綱方證理論辨證癲癇,認為其病程較久,表里、寒熱、虛實情況錯雜,病情復雜,辨證以三陽、三陰及三陽三陰的多經合病為主,此外根據癲癇發病具有反復、刻板、重復等特點,發作期與間歇期貫徹病程始終,故可以用“陰陽往來,休作有時”概括,這與小柴胡湯“寒熱往來,休作有時”證候特點相符,故可推而廣之,應用柴胡類方隨證加減[17]。當今醫家治療RE常用方劑柴貝止癇湯(藥物組成：柴胡、川芎、浙貝母、石菖蒲、天麻、地龍)即化裁于《傷寒論》柴胡桂枝龍骨牡蠣湯[18]。舒錦[19]在西醫常規治療基礎上聯合柴貝止癇湯治療RE患者46例,并與單純西醫常規治療46例對照觀察。結果：治療組治療3個月總有效率74%,治療6個月總有效率85%,對照組治療3個月總有效率48%,治療6個月總有效率65%,治療組治療3、6個月總有效率均優于對照組(P<0.05)。代國軍等[20]采用柴貝止癇湯聯合西醫常規治療RE患者45例,并與單純西醫常規治療45例對照觀察。結果：治療組總有效率91.11%,對照組總有效率75.56%,治療組療效優于對照組(P<0.05)。孫江燕等[21]采用柴貝止癇湯聯合西醫常規治療RE痰氣郁滯證34例,并與單純采用西醫常規治療33例對照觀察。結果：治療組治療后癲癇發作頻次及發作嚴重程度改善均優于對照組(P<0.05)。

2.3 從致病因素論治

2.3.1 從風論治 古之先賢認為癇病的發生與內、外風邪關系密切,提出“巔頂之上,唯風藥可到也”(《醫方集解》)。外風而論者,認為風寒、風熱均可致使RE發作。《諸病源候論·小兒雜病諸候一》記載：“風癇,因小兒濃衣汗出,因風取涼得之。”即風癇為小兒腠理開時風邪乘虛而入而致。《普濟方·嬰兒一切癇門》認為：“其臟堅固不受邪,若風熱蘊積乘于心,則令恍惚不安,精神離散,營衛氣亂,陰陽相病,故發為癲癇也。”即在機體本虛基礎上,外遇風熱之邪更易發本病。《串雅內編》提出：“有羊癲癥……得之小兒之時居多,內傷脾胃,外感風寒,結在胸膈之中,所以遇風寒便發。”此為小兒內傷脾胃,感受風寒致癇。內風而論者,認為風勝則動為RE的基本病機。《臨證指南》中記載：“內風乃身中陽氣之變動。”后世醫家在此理論基礎認為精血虧少,肝腎陰虛,水不涵木是陽化內風的根源所在[22]。周仲瑛教授認為,RE致病的“風”為內風和肝風,故治療以滋補肝腎、平肝潛陽為法[23]。馬融教授受內風理論影響,進一步提出小兒RE的發生與風、痰關系密切,風勝生痰,痰郁化火生風,故治療上重視豁痰熄風并舉,風平則痰靜,臨床善用蟲類藥以達到熄風定驚、豁痰止痙之功[24]。總之,內風為RE發作的內因,外風為RE發作的誘因,且風邪易引動痰邪上蒙清竅,故治療應重視避免外來之虛邪賊風,治內風應熄風化痰并舉。

2.3.2 從痰論治 痰為濁邪,而心神性清凈,痰濁隨氣上逆,尤易蒙蔽清竅,擾亂心神,使心神活動失常,而發RE。《古今醫鑒·五癇》指出：“癇病皆是痰迷心竅。”《醫學綱目·癲癇》認為：“癲癇者,痰邪逆上也……痰在膈間則眩暈不仆,痰溢膈上則眩暈仆倒于地而不知。”進一步指出了痰邪致病的機制及臨床表現。《醫學心悟》提出：“癇者,忽然發作…雖有五臟之殊,而為痰癇則一,定癇丸主之。”既明確了痰邪的病因,又提出了具體的治療方劑。當代醫家受此理論啟發,從痰論治RE。汪受傳教授認為,痰與風交結蒙閉心肝腦竅為RE病機關鍵,提出治癇大法為熄風豁痰,臨證時擅用豁痰開竅之品如石菖蒲、天南星、遠志、法半夏、青礞石等,若病情嚴重復雜,頑痰內結,可加用膽南星、玄明粉、猴棗散、礞石滾痰丸等[25]。王凈凈教授治療RE常以健脾補腎、祛痰活血、解毒定癇為大法,并創立愈癇靈Ⅰ號方、愈癇靈Ⅱ號方,其中愈癇靈Ⅱ號方立意于經典名方礞石滾痰丸,功在清熱化痰,對于痰火擾心所致RE療效甚佳[26]。陳敏等[27]在西醫常規治療基礎上加用祛痰定癇湯(藥物組成：制天南星、半夏、陳皮、茯苓、天麻、鉤藤、蜈蚣、丹參、石菖蒲、遠志、川芎、生姜、大棗)治療RE患者30例,并與單純采用西醫常規治療30例對照觀察。結果：治療組總有效率73.33%,對照組總有效率41.93%,治療組療效優于對照組(P<0.05)。

2.3.3 從瘀論治 盡管從痰論治RE當屬經典之法,但仍有部分患者從痰論治效果有限,遂有醫家提出從瘀論治。《嬰童百問·驚癇》指出：“血滯之竅,邪風在心,積驚成癇。”提出瘀血為癇之病因。《醫林改錯·癲狂癇總論》也認為：“元氣一時不能上轉于腦髓……乃氣血凝滯腦氣,與臟腑氣不接,如同作夢一樣。”進一步指出氣虛血瘀為癇病的病機。葉天士在《臨證指南醫案》提出“久病入絡”的學說,更豐富了從瘀論治RE的臨證思路。李晨曦等[28]治療RE亦重視“瘀”理論,認為本病是由氣血瘀阻引起腦絡損傷,脾胃虛損致使清陽不升,血虛生風,肝風內動所致,治療應以活血開竅、益氣升陽、養血柔肝為法,并以通竅活血湯合益氣聰明湯加小紅參為基礎方,隨證加減,臨床療效顯著。賴新生教授認為,一切不治之證,終以不善祛瘀之故,故提出RE的治療可配伍丹參、川芎等活血化瘀類藥[29]。因此,從瘀論治RE符合“腦脈瘀阻、腦竅損傷、久病入絡”等思想,也為RE的治療開創了新思路。

2.3.4 從虛論治 中醫學自古就有“正氣存內,邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”的說法,認為機體先天稟賦不足是RE產生的內在基礎,居主導地位,因虛致病,因病致虛,是本病病情反復、經久難愈的原因,故治療RE亦應重視補虛以治本。《素問·奇病論》記載：“人生而有病癲疾者……病名為胎病,此得之在母腹中時,其母有所大驚,氣上而不下,精氣并居,故令子發為癲疾也。”《備急千金要方》亦指出：“新生即癇者,是其五臟不收斂,血氣不聚,五脈不流,骨怯不成多,多不全育。”認為小兒癲癇的發生原因多為先天發育不全。王凈凈教授認為,RE病機以本虛為主,脾腎不足,氣血運行不暢,病理產物堆積,致使病情反復難愈,正虛是其發生的內在基礎,故治療關鍵重在健脾補腎,祛瘀活血,解毒定癇[26]。國醫大師劉祖貽教授認為,風、痰、瘀是誘發RE發生的直接原因,肝、脾、腎三臟之虛是產生風、痰、瘀的關鍵,故臨證雖以化痰、熄風、活血諸法以對癥,亦應該重視調補肝、脾、腎三臟以治本[30]。

2.4 其他方面 傳統中醫治療RE不單單靠藥物,非藥物治療亦扮演著重要角色。針灸對于癲癇的治療歷史悠久,《靈樞·癲狂》記載：“癲疾始作,而引口啼呼喘悸者,候之手陽明、太陽。……癲疾始作,先反僵,因而脊痛,候之足太陽、陽明、太陰、手太陽,血變為止。”即提出了RE病屬經絡及放血療法。《黃帝明堂經》曾報道大量單穴處方,原本雖流失,但其內容在《針灸甲乙經》中得以記載,如“羊癇,會宗下空主之”“小兒癇發,目上插,攢竹主之”,即治療癇病可針刺會宗、攢竹等穴。研究發現,古代針灸治療癇病取穴主要為督脈、足太陽膀胱經、任脈、手少陰心經的腧穴,足少陽膽經、手少陽三焦經的腧穴亦多有涉及[31-32]。現代的Mate分析顯示,穴位埋線法治療癲癇最常用的腧穴是足陽明胃經的豐隆和督脈的筋縮[33]。羅衛平等[34]在西醫常規治療基礎上聯合醒神開竅針刺(發作期主穴取水溝、百會、合谷、太沖、后溪、申脈、陽陵泉。緩解期取外關、足臨泣、風池、大椎、本神、神庭、四神聰、中脘、豐隆、膻中、鳩尾)法治療RE患者60例。結果：控制11例,顯效16例,有效10例,無效17例,總有效率61.7%。盡管現有文獻對于中醫外治法治療RE的報道較少,但通過醫案記載也能為RE的治療提供一定的思路。

綜上所述,傳統中醫對于RE的治療不僅從臟腑、六經及病理因素等進行藥物治療,亦可從中醫外治法如針灸、穴位埋線等治療,體現了中醫豐富的治療思路及手段。

3 現代中醫治療新思路

現代中醫學者結合現代醫學對RE的最新研究,積極探索中醫治療RE的新思路,通過檢索文獻發現主要在腸道菌群研究、中醫證素研究、中醫體質研究、用藥規律研究、中藥作用機制研究方面取得了一定進展,亦為RE的中醫治療提供了新的參考方向。

3.1 腸道菌群研究 隨著現代醫學對于腸道菌群研究的日益深入,微生物-腸-腦軸與癲癇的之間的關系也備受關注。PENG A等[35]研究表明,RE患者的腸道菌群發生了顯著變化,其腸道稀有菌群的數量異常升高。GHANIZADEH A等[36]報道也顯示,RE患者使用頭孢克肟治療后能減少癲癇發作次數,考慮癲癇的發作與腸道菌群失衡有關。另一方面生酮飲食療法亦被建議可用于降低RE患者的癲癇發作頻率,臨床常被應用于兒童RE的治療[37]。董笑克等[38]從腸道菌群出發,探索中醫藥治療RE的新思路認為,微生物-腸-腦軸學說體系等同于中醫學心與小腸相表里理論思想,中醫學認為心主神明,癲癇神機失調應責之于心,而心與小腸二者經脈相聯,氣血相通,生理情況下兩者相互協調,病理情況下兩者也可相互影響,故腸道菌群失調導致小腸泌別清濁異常,也可引起心神異常,盡管其具體機制尚未明確,但為從小腸(腸道菌群)治療RE開創了新的思路。

3.2 中醫證素研究 王越等[39]認為,RE的治療應該開展中醫證素研究,建立相應的中醫證素分型及診斷標準,尋找其關鍵病機,并開展有針對性的治療,以充分提高中醫治療RE的療效。黃小波等[40-41]通過聚類分析的方法將RE分為4型,包括肝郁痰凝型、腎虛精虧型、心脾兩虛型、氣滯血瘀型,并建立了RE的中醫證型判別函數,極大地提高了RE辨證的規范性和準確性。肖瑤等[42-43]通過文獻研究探索RE中醫證型、證素分布規律,得出虛證包含6種證型,即肝腎陰虛型、肝血虧虛型、腎虛精虧型、脾腎氣虛型、脾陰不足型、心脾兩虛型,實證包含9種證型,即肝風內動型、風痰閉竅型、風痰瘀阻型、痰瘀閉阻型、痰火擾神型、痰氣郁滯型、肝郁痰熱型、瘀阻腦絡型、氣滯血瘀型,病位證素有肝、神、心、脾、腎、經絡/腦絡,涉及病性證素有痰、火、氣滯、血虛、氣虛、血瘀、動風、閉、陰虛、精虧,通過中醫證素歸納,能夠規范中醫對RE辨證分型的判斷,進一步提高中醫藥治療RE的療效。

3.3 中醫體質研究 中醫體質學說是中醫基礎理論的重要組成部分,是一門新興學科,對疾病的預防和診治具有重要指導意義。李松偉等[44]研究探討中醫體質與RE之間的相關性,認為RE發病多有先天不足或后天臟腑虛損等體質因素影響,不同病理因素起源于不同的體質傾向,病情的發展趨勢亦受體質因素影響,糾正偏頗體質對于降低癲癇發作頻次與持續時間等方面可取得端本清源的效果。孫金等[45]認為應將中醫辨證與個人體質相結合,可通過改善患者的內環境來減輕癲癇發作。張青等[46]亦通過分析中醫體質與RE的相關性發現,RE中平和質患者比例最低,氣郁質和陽虛質患者比例較高,通過中醫體質的分析,為RE患者的個體化、精準化治療發展提供了參考。

3.4 用藥規律探索 得益于現代數據挖掘技術的發展,探索中醫抗癲癇處方用藥規律及配伍原則的研究日益增多,得出的藥物、組方規律及核心處方為臨床治療及下一步的基礎研究提供了方向。蘭濟樂等[47]通過數據挖掘研究669首中醫抗癲癇處方,得到核心藥物有朱砂、麝香、牛黃、人參、全蝎,關聯規則顯示,麝香-朱砂藥對的規則支持度最高,與聚類分析結果一致,可起到鎮驚、開竅醒神之效。吳彬才等[48]通過中醫傳承輔助平臺對歷代治療癇病的773首方劑進行分析,結果顯示用藥頻次最多的藥物為朱砂、人參、牛黃、麝香、全蝎等,即中醫治療癲癇主要以安神、開竅、解毒、補虛、活血類藥物為主。尹蓮君等[49]通過數據挖掘分析《中華醫典》文獻庫中181首治療RE組方的用藥規律,得出藥物頻次前5位的分別是人參、半夏、膽南星、遠志、朱砂,藥對頻次居前的分別為半夏-膽南星、人參-遠志、遠志-石菖蒲,較之癲癇的用藥規律,治療RE的方劑中除了補虛、安神藥以外,特別重視化痰藥的應用,亦符合RE頑痰作祟之病機。

3.5 中藥作用機制研究 現代醫學研究表明,RE的發生與腦組織結構異常、遺傳及環境因素相關,盡管其具體發病機制尚未闡明,但存在多個假說,如耐藥假說、靶點假說等[50]。鄭香春等[51]研究發現,中藥復方柴貝止癇湯具有抑制RE模型大鼠多藥耐藥蛋白P-糖蛋白(P-gP)的藥物轉運泵的功能,可能是其治療RE的機制之一。朱勇等[52]通過網絡藥理學分析柴胡龍骨牡蠣湯抗癲癇潛在機制,結果顯示柴胡龍骨牡蠣湯可能是通過調節神經遞質與離子通道發揮抗癲癇作用,具有多系統、多成分、多靶點的特點。開展中藥抗癲癇機制研究,符合中醫藥現代化發展的趨勢,應充分發揮中藥多靶點、多成分的抗癇優勢,積極探索中醫藥對RE的治療。

4 小結與展望

RE不僅癥狀容易反復,還可對患者認知、心理、社會等方面產生影響,顯著降低患者的生活質量,但由于其具體發病機制尚不十分明確,故臨床上也無相關的特效治療。現有西醫抗癲癇藥物主要以對癥治療為主,聯合使用對肝、腎功能存在一定的影響及情感認知功能損害。中醫治療RE有獨特的優勢,傳統中醫主要從臟腑、六經、病理因素等不同角度論治,現代中醫則在腸道菌群研究、中醫證素研究、中醫體質研究、用藥規律研究、中藥作用機制研究等方面進展迅速,在一定程度上彌補了現代醫學治療上的不足。不過,目前中醫藥治療RE研究也存在一定的不足,如專門針對RE病因病機的系統研究相對較少,隨機對照試驗病例樣本量較小,缺乏循證醫學的證據等。因此未來還需在深入開展RE基礎理論研究的基礎上,制定精準個體化治療方案,擴大臨床研究,以為RE的中醫臨床治療提供更佳科學有效的診療方案。