中藥三萜類成分防治膝骨關節炎作用機制研究進展

王詩婷，孔偉華，溫樂樂，金紅婷，劉巨釗，崔 琦

中藥三萜類成分防治膝骨關節炎作用機制研究進展

王詩婷，孔偉華#，溫樂樂，金紅婷，劉巨釗*，崔 琦*

浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種嚴重影響患者生活質量的膝關節功能退行性疾病，目前已成為全球致殘率最高的疾病之一。中醫藥治療KOA有著悠久的歷史和廣闊的應用前景，能夠有效彌補現代醫學治療KOA的不足。中藥三萜類成分對KOA具有良好的防治作用，可通過抑制炎癥反應、抗氧化應激反應、抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨細胞增殖、合成膠原蛋白等延緩KOA的進程，具有多靶點協同性的特點。通過對中藥三萜類成分防治KOA的作用機制進行綜述，為開發臨床治療KOA的藥物提供科學依據。

膝骨關節炎；中藥；五環三萜；四環三萜；木通皂苷D；人參皂苷Rg1；雷公藤紅素；黃芪甲苷

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種影響膝關節功能的退行性疾病，其病理特點為關節間隙狹窄、軟骨下骨硬化、骨贅增生等，臨床表現為關節疼痛、活動受限、活動時有骨摩擦音等[1-2]。KOA的致病機制尚不明確，但研究發現其發病與年齡、性別、肥胖、創傷等因素有關。調查顯示，KOA已成為全球致殘率最高的疾病之一，對患者的生活質量及身心健康造成極大影響，而我國KOA的疾病負擔總體呈持續上升趨勢[3-4]。目前西醫主要采用藥物保守治療及手術治療，但由于藥物會引起諸多不良反應，手術治療可能引起并發癥且對患者身體狀況要求較高，尋求其他更加安全有效的治療方式十分必要。

KOA在中醫領域屬于“膝痹”范疇。中醫認為引起膝痹的主要原因是風、寒、濕、熱等外邪入里，痹阻經絡，使氣血運行不暢導致關節發生疼痛、活動受限等問題[5]。而中藥所含的天然產物，因其結構多樣，具有可作用于多種蛋白質、受體、信號通路的優勢[6]。傳統中醫治療KOA的方劑僅可從傳統中醫理論方面解釋其功效機制，但就現代醫學而言，其物質基礎尚不明確。本文通過對中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方中國學術期刊數據庫、PubMed、Web of Science和Google Scholar數據庫等國內外核心數據庫進行檢索，發現多種中藥三萜類成分能夠有效防治KOA。

三萜類成分是一類由甲戊二羥酸衍生而成，基本碳架具有6個類異戊二烯結構單元的化合物[7]。三萜類成分廣泛存在于自然界中，一些常見的中藥如人參、甘草、三七等均含有三萜類成分，且具有較強的生物活性。部分中藥中，三萜類成分的主要存在形式為三萜皂苷，由三萜皂苷元和糖組成。三萜皂苷元多為四環三萜和五環三萜。研究顯示，三萜類成分普遍具有抗腫瘤、抗糖尿病、肝臟保護及對微生物和寄生蟲的抑制和殺滅等作用[8]。大量研究表明三萜類成分在KOA的治療方面療效顯著。因此，本文通過對中藥三萜類成分治療KOA的機制進行闡述，為發現攻克KOA的新思路、新方向，推進中醫藥現代化建設提供依據。

1 五環三萜

五環三萜在自然界中分布廣泛，因其苷元內常含有羧基，又稱酸性皂苷。根據其E環和C環的大小、母核上取代基的位置及構型分為：E環為六元環（如齊墩果烷、烏蘇烷和木栓烷）、E環為五元環（如羽扇豆烷、羊齒烷等）、C環為七元環（其他類型）等。近年來，研究者對五環三萜藥理活性的研究日益深入，針對五環三萜類化合物生物合成途徑的解析也獲得了較大進展。植物三萜類成分的合成主要通過胞質中的甲羥戊酸途徑和質體中的甲基赤蘚糖醇磷酸途徑，氧化鯊烯環化酶可催化2,3-氧化鯊烯生成甾醇和三萜類前體物質，是該反應的關鍵酶，也是產生三萜類產物多樣性的關鍵步驟。細胞色素P450和糖基轉移酶對五環三萜類化合物具有重要的修飾作用[9]。部分具有緩解及治療KOA作用的五環三萜類成分見表1和圖1。

1.1 齊墩果烷型

1.1.1 木通皂苷D 木通皂苷D（1）是常春藤皂苷元型五環三萜類化合物，C-3位連接α--阿拉伯吡喃糖苷，C-28位通過酯鍵連接6--β--吡喃葡萄糖基-β--吡喃葡萄糖。木通皂苷D常溫下為白色結晶，分子式為C47H76O18，微溶于二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）、甲醇，脂水分配系數（lipid-water partition coefficient，P）為0.8，極性表面積（topological polar surface area，PSA）為29.5 nm，可旋轉鍵數（rotatable bond count，RBC）為10。木通皂苷D能夠抑制白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）調控的軟骨細胞產生炎癥介質，如環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、一氧化氮、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，并且能夠抑制解聚蛋白樣金屬蛋白酶-5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5，ADAMTS-5）和基質金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP13）的產生，促進II型膠原蛋白的形成以治療KOA，同時木通皂苷D還能夠通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）靶點，上調血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達，并阻斷核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65與DNA結合而發揮抗炎功效[10]。田歡等[11]通過文獻總結發現，木通皂苷D可通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路，促進成骨基因堿性磷酸酶、骨鈣素、I型膠原蛋白和Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）的表達，達到抗骨質疏松的目的，而PI3K/Akt信號通路也是促使KOA發生的重要信號通路之一。目前針對木通皂苷D治療KOA的研究仍較少，根據結構推測其藥理作用主要是C-3和C-28位的糖苷或C-23位的羥基協同作用的結果，后續研究可圍繞其關鍵官能團進行針對性的研究或對其進行結構修飾，使其具有更加有效的治療作用。木通皂苷D作為續斷的有效成分之一，能夠協同續斷中的其他三萜皂苷達到抑制炎癥反應、合成膠原蛋白和抑制軟骨細胞凋亡的目的。

表1 具有治療及緩解KOA作用的三萜類成分

Table 1 Triterpenes components with effect of treating and relieving KOA

編號名稱類型來源文獻 1木通皂苷D齊墩果烷型川續斷10-11 2山楂酸山楂12-14 3齊墩果酸女貞子15-17 4柴胡皂苷A柴胡18-19 5柴胡皂苷D柴胡20-22 6七葉皂苷天師栗23-25 7甘草甜素甘草26-29 8白樺脂醇羽扇豆烷型白樺40-42 9雷公藤紅素去甲木栓烷型雷公藤43-45 10積雪草苷烏蘇烷型積雪草46-49 11三七皂苷R1達瑪烷型三七51-52 12人參皂苷Rg1人參53-55 13人參皂苷Rb1人參56-58 14人參皂苷Rb2人參59-60 15絞股藍皂苷A絞股藍61-62 16黃芪甲苷環阿屯烷型黃芪63-67 17羅漢果皂苷Ⅵ葫蘆烷型羅漢果68-69

圖1 具有緩解及治療KOA作用的三萜結構式

1.1.2 山楂酸 山楂酸（2）為齊墩果-12-烯型五環三萜化合物，結構特點是C-2和C-3位具有羥基，C-28位被羧基取代（為2α,3β立體異構體）。山楂酸為白色或近白色粉末，分子式為C30H48O4，可溶于丙酮，P為6.5，PSA為7.78 nm，RBC為1。山楂酸可顯著降低IL-1β誘導的骨關節炎中部分炎癥介質的含量，如前列腺素（prostaglandin，PG）、一氧化氮等，并抑制COX-2、TNF-α的表達，同時還能夠使PI3K/Akt/NF-κB通路失活達到抗炎作用[12]。還有研究顯示，對輕度KOA的中老年患者而言，山楂酸能夠在抑制炎癥反應的同時，減輕受試者的體質量，減輕其膝關節負擔，緩解患者的疼痛[13]。山楂酸還可通過調控NF-κB通路，抑制破骨細胞分化，對KOA的進展起抑制作用[14]。山楂酸存在于多種植物中，對人體具有較高的安全性，但目前針對山楂酸的研究主要圍繞抗癌、抗氧化、抗艾滋病、抗菌、抗糖尿病等藥理作用展開，針對KOA相關的研究較少。推測其藥理作用可能由其2個側鏈、C-2位羥基和C-28位羧基共同決定。

1.1.3 齊墩果酸 齊墩果酸（3）為齊墩-12-烯-28-酸型五環三萜化合物或羥基單羧酸，結構特點是C-3位由β-羥基取代，是齊墩果酸羥乙酯的共軛酸。齊墩果酸為淺黃色至白色針狀結晶，分子式為C30H48O3，加熱條件下微溶于DMSO，P為7.5，PSA為5.75 nm，RBC為1。齊墩果酸能夠抑制、、和的基因表達，并增加II型膠原蛋白的基因表達，從而減輕骨關節炎對關節軟骨的破壞。同時齊墩果酸能夠抑制MMP3的蛋白分泌，并抑制其活性[15]。Li等[16]研究發現，齊墩果酸能夠通過微小RNA-148-3p（microRNA-148-3p，miR-148-3p）/成纖維細胞生長因子-2信號通路預防IL-1β誘導的軟骨細胞功能障礙，達到預防KOA的效果。馬天文等[17]通過研究齊墩果酸對于骨關節炎大鼠肌肉氧化損傷和軟骨下骨異常骨重建的作用，發現齊墩果酸能夠有效抑制由骨關節炎引起的疼痛，并通過調控Nrf2/醌氧化還原酶1/HO-1通路抑制肌肉功能障礙，從而延緩由骨關節炎引起的軟骨下骨重建。齊墩果酸在植物中廣泛存在，常作為廣譜抗菌藥使用，具有良好的抗炎作用，并通過促進膠原蛋白生成而緩解KOA。明確其作用位點，開發安全有效的齊墩果酸衍生物有待進一步研究。推測其藥理活性是由C-3位的羥基、C-28位的羧基、多個位置的-CH3的空間構型共同決定，有待后續研究。

1.1.4 柴胡皂苷A 柴胡皂苷A（4）C-3位具有葡萄糖和巖藻糖，C-16位連有一個β-羥基，C-24號上連有羥基，C-13和C-17位間有環氧鍵連接。柴胡皂苷A為白色或近白色固體，分子式為C42H68O13，微溶于DMSO、甲醇、鹽酸吡啶，P為2.5，PSA為20.8 nm，RBC為6。研究發現，柴胡皂苷A能夠有效抑制IL-1β的表達，使軟骨細胞一氧化氮、PGE2的產生減少，并通過抑制NF-κB表達，減少MMP1、MMP3和MMP13的生成，從而減輕炎癥反應[18]。Huang等[19]通過研究柴胡皂苷A對骨質疏松癥中骨髓基質細胞成骨分化的影響，發現柴胡皂苷A能夠激活Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路及包括T細胞因子-1和淋巴增強因子-1在內的下游因子，促進骨髓基質細胞的成骨化。柴胡皂苷A對KOA具有良好的緩解作用，但目前對該成分的研究仍較少。同時柴胡皂苷A還具有免疫調節、抗病毒等作用，其可利用形式眾多，綜合價值高，故而極具開發潛力。

1.1.5 柴胡皂苷D 柴胡皂苷D（5）C-3位具有葡萄糖和巖藻糖，C-16位上連有一個α-羥基，C-24號位上連有羥基，C-13和C-17號位間有環氧鍵連接，為柴胡皂苷A的同分異構體。柴胡皂苷D為白色或近白色固體，分子式為C42H68O13，易溶于水、稀醇，難溶于苯、乙醚、氯仿，P為2.5，PSA為20.8 nm，RBC為6。Wu等[20]發現柴胡皂苷D在體外能夠通過激活Nrf2/HO-1/活性氧通路，抑制小鼠成軟骨ATDC5細胞的炎性凋亡，從而抑制軟骨破壞和軟骨細胞的缺失，同時柴胡皂苷D還能夠通過抑制由IL-1β誘導的NF-κB通路激活，以減少炎癥反應。Jiang等[21]研究發現柴胡皂苷D能夠通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/Akt/PI3K信號通路以減輕炎癥反應，調節軟骨細胞的自噬作用，進而保護軟骨組織。柴胡在治療少陽兼證型的KOA具有重要作用，但其防治KOA的機制尚有空白。柴胡具有復雜的活性成分，其中柴胡皂苷D被證實是柴胡皂苷提取物中發揮活性的重要單體化合物之一[22]。現有研究顯示該成分可有效緩解KOA，但具體分子作用機制尚不明確，根據結構推測其藥理活性主要由C-3位的糖基和C-16、C-24位的羥基決定，故有待深入研究與開發利用。

1.1.6 七葉皂苷 七葉皂苷（6）提取自七葉樹科植物天師栗的干燥成熟種子娑羅子，由原七葉皂苷配體和玉芯皂苷配體衍生而來，在其C-21、C-22位的羥基上分別與當歸酸或巴豆油酸形成酯。七葉皂苷為棕黃色至白色結晶性粉末，分子式為C55H86O24，可溶于甲醇，P為0.7，PSA為38.8 nm，RBC為16。Maghsoudi等[23]研究發現七葉皂苷能夠抑制滑膜細胞中、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，）、、和的基因表達，并抑制單核細胞/巨噬細胞中一氧化氮和PGE2的產生，達到抗炎的目的。王淼等[24]研究發現，七葉皂苷A能夠減少由IL-1β誘導的小鼠原代軟骨細胞凋亡，減少TNF-α、IL-6的生成，并抑制和mRNA的表達，同時能夠使II型膠原蛋白表達增加、MMP9蛋白表達減少。抑制IL-1β誘導的缺氧誘導因子-2α（hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α）與NF-κB信號通路活化，發揮抗氧化活性抑制小鼠KOA。七葉皂苷來源中藥在傳統方劑中使用較少，且目前針對七葉皂苷的研究主要體現在消炎、抗滲出、增加靜脈張力、改善血液循環及糾正腦功能失常等，抗KOA的研究較少。七葉皂苷藥效與酯基的存在有關，后續可研究其分子作用機制并進行結構修飾[25]，開發安全有效的七葉皂苷衍生物用于治療KOA。

1.1.7 甘草甜素 甘草甜素（7）為齊墩果烷型五環三萜，甘草次酸作為苷元在C-3位上結合2分子葡萄糖醛酸而成。甘草甜素為白色至淺黃色粉末，分子式為C42H62O16，易溶于熱水，不溶于醚，難溶于丙二醇、乙醇，P為3.7，PSA為26.7 nm，RBC為7。甘草甜素作為甘草有效活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用。Jiang等[26]研究表明，甘草甜素可抑制人骨關節炎軟骨細胞中IL-1β誘導的PI3K/Akt通路激活，在體內可以抑制人關節軟骨的破壞。任天琦等[27]研究顯示甘草甜素可降低KOA大鼠血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α水平，有效改善關節炎癥反應和水腫狀態，且能夠顯著降低軟骨組織中細胞凋亡率及B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）蛋白表達水平，表明甘草甜素可抑制軟骨細胞凋亡，保護軟骨組織。也有研究表明甘草甜素能夠通過抗炎和抗氧化作用，對類風濕性關節炎起治療效果[28]。甘草甜素能夠有效抑制輔助性T細胞17/調節性T細胞的失衡，從而抑制炎性反應[29]。可見甘草甜素具有多種藥理作用，有較大的開發前景。從結構推測其藥理活性可能與C-3位的糖基有關，后續可對其進行作用位點的研究和修飾以供開發利用。同時甘草內還具有多種三萜類成分，這些成分是否具有防治KOA的藥理作用有待后續研究。

1.1.8 威靈仙皂苷 威靈仙皂苷提取自威靈仙，威靈仙的主要活性成分為三萜皂苷，其三萜皂苷分為4類，包括齊墩果酸型、常春藤皂苷元型、表常春藤皂苷元型和絲石竹苷元型，其皂苷元基本骨架均為齊墩果烷型[30]。Hsieh等[31]發現用丙酮提取的威靈仙三萜皂苷對脂多糖刺激的人原代軟骨細胞產生的PG、MMP3、MMP13和COX-2有顯著的抑制作用，提示該成分的抗炎能力與抑制MMP3、MMP13有關，并由此保護關節軟骨。Wu等[32]通過研究威靈仙總皂苷對碘乙酸鈉誘導的關節炎大鼠模型的影響，發現威靈仙總皂苷可以通過防止細胞外基質降解和軟骨細胞損傷來抑制由碘乙酸鈉引起的關節破壞和軟骨侵蝕。Shi等[33]從威靈仙中分離出新的三萜皂苷鐵線蓮皂苷A，并發現其對COX-2具有顯著的抑制作用，提示其能夠通過抑制COX-2的活性達到鎮痛、抗炎的功效。目前，已從威靈仙中分離提取出40余種三萜成分，而針對威靈仙中三萜類成分的藥理作用研究主要集中在威靈仙總三萜，對威靈仙內單體三萜成分防治KOA作用的研究報道較少。

1.1.9 牛膝皂苷 牛膝皂苷提取自牛膝，牛膝中的主要活性成分為三萜皂苷，多以齊墩果酸型五環三萜為母核[34]。孫雪蓮等[35]發現牛膝總皂苷可有效降低KOA模型兔膝關節液內IL-1β水平，提升轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平，并通過光鏡和透射電鏡發現其軟骨細胞保護程度較模型組好，提示牛膝總皂苷能夠抑制促炎因子。馬篤軍等[36]發現牛膝總皂苷能夠降低實驗兔HIF-1α和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，）mRNA表達，并能上調II型膠原蛋白mRNA表達，提示牛膝總皂苷在在骨關節炎軟骨修復過程中具有重要作用。張小鴻[37]研究表明牛膝總皂苷能夠降低KOA大鼠血清中IL-1β和一氧化氮的水平，抑制軟骨蛋白聚糖降解，軟骨細胞中的MMP3、MMP9和COX-2表達均降低。牛膝中多種三萜成分能夠通過活化多條通路緩解KOA。當前多圍繞牛膝總皂苷的藥理作用進行研究，但是其具體作用成分尚未明確，有待后續對單體的研究。

1.1.10 續斷皂苷 續斷皂苷提取自續斷，續斷中的主要有效成分為三萜皂苷，目前在川續斷中發現的22種三萜皂苷均為齊墩果酸型。陳偉達等[38]發現續斷總皂苷能夠通過調節13號染色體的的表達而激活性別決定基因9（methylation of sex determining gene 9，）mRNA及蛋白表達，并抑制mRNA及蛋白表達，從而減輕骨關節炎的軟骨損傷和炎癥反應。商連斌等[39]發現KOA大鼠的軟骨自噬水平較低，而續斷總皂苷可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路的過度活化導致的自噬抑制作用，從而促進自噬作用。續斷作為治療KOA的常用傳統中藥，具有悠久的用藥歷史和較為完善的現代藥理學研究，但其研究主要針對總三萜，其單體三萜的藥理作用研究較少。

1.2 羽扇豆烷型

白樺脂醇（8）為羽扇豆烷型五環三萜，其E環為五元環，其C-28位連接有羥甲基。白樺脂醇為近白色結晶粉末，分子式為C30H50O2，溶于乙醇、氯仿和苯，微溶于冷水、石油醚等，P為8.3，PSA為4.05 nm，RBC為2，保存條件為2～8 ℃。Ren等[40]研究發現白樺脂醇能夠抑制IL-1β誘導的COX-2和iNOS的生成，達到抗炎的目的，此外白樺脂醇能夠抑制MMP13和ADAMTS-5的表達并增加II型膠原蛋白和聚集蛋白聚糖的表達，抑制細胞外基質的降解。Ra等[41]研究發現白樺脂醇可抑制MMP3、MMP1、ADAMTS-4的表達，抑制MMP3的分泌并降低其蛋白活性，以保護關節軟骨。根據其結構推測，C-28位的羥甲基對其藥理作用具有決定性。同時白樺脂醇還能夠通過下調活化T-細胞核因子1抑制NF-κB受體激活劑（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）介導的破骨細胞分化，從而有效抑制KOA導致的骨質破壞[42]。白樺脂醇廣泛存在于天然植物，且具有多種生物活性，可用于食品、化妝品及醫藥等行業，目前針對該成分治療KOA的報道較少，有待后續研究。

1.3 去甲木栓烷型

雷公藤紅素（9）為基本母核結構失去C-25位上的甲基而形成的木栓烷型五環三萜衍生物。雷公藤紅素為紅色固體，分子式為C29H38O4，不溶于水，可溶于DMSO、無水乙醇，P為5.9，PSA為7.46 nm，RBC為1。王偉峰[43]研究發現，雷公藤紅素可有效抑制IL-1β誘導的軟骨細胞中、的mRNA及其蛋白表達，且II型膠原蛋白及蛋白聚糖的表達顯著升高，并通過抑制基質細胞衍生因子-1/趨化因子受體信號通路延緩KOA的進程，因此雷公藤紅素能夠有效抑制炎癥反應并促進軟骨細胞外基質的修復。雷公藤紅素被譽為21世紀最有可能成藥的5種天然藥物之一，在抗癌、抗腫瘤、腦神經方面有突出的功效，且具有抗類風濕作用[44]。雷公藤紅素能夠抑制破骨細胞的分化，以減輕KOA的骨侵蝕發展[45]。推測其藥理活性可能取決于其特殊母核結構或C-29位的羧基。目前針對雷公藤紅素的研究大多集中在類風濕性關節炎，而針對骨性關節炎的研究較少，后續可對其治療KOA的藥理作用進行深入研究。

1.4 烏蘇烷型

積雪草苷（10）C-2、C-3、C-23位被羥基取代，其苷元為積雪草酸，積雪草苷為近白色至淺黃色晶體，分子式為C48H78O19，易溶于水、乙醇，不溶于乙醚、氯仿，P為0.1，PSA為31.5 nm，RBC為10。丁平等[46]研究顯示，積雪草苷能夠抑制促炎因子釋放，減少MMP13的表達，并增加II型膠原蛋白的合成，減緩KOA患者軟骨的退變，同時能夠通過調節骨保護素（osteoprotegerin，OPG）/NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/ RANKL信號通路達到緩解KOA的目的。有研究顯示，積雪草苷能夠減少1L-1β誘導的軟骨細胞凋亡，并減少IL-6和TNF-α炎性因子的表達，通過下調，上調水通道蛋白3表達抑制軟骨細胞的損傷[47]。研究證明積雪草苷能夠通過活化TGF-β/Smads通路，誘導骨髓間充質干細胞完成成骨分化，因此積雪草苷具有生成骨組織，抑制骨侵蝕的作用[48]。積雪草苷主要提取自傘形科植物積雪草的干燥全草，可能通過轉化為羥基積雪草酸和積雪草酸發揮其生物活性[49]。該成分能夠通過多條通路延緩KOA的進程，具有較高的潛在應用價值，有待積極研究。

2 四環三萜

四環三萜類成分在自然界中廣泛分布，具有環戊烷駢多氫菲的基本母核，C-17位為8個碳原子組成的側鏈，母核上一般有5個甲基，主要包括羊毛脂甾烷型、達瑪烷型、葫蘆烷型、環阿屯烷型、原萜烷型及楝烷型。四環三萜類成分可通過胞質中的甲羥戊酸途徑和質體中的甲基赤蘚糖醇磷酸途徑生成萜類化合物骨架，經過一系列修飾酶，如細胞色素P450酶、糖基轉移酶等進行三萜骨架修飾，從而合成結構多樣和功能各異的三萜類成分[50]。部分具有緩解及治療KOA作用的四環三萜類成分見表1和圖1。

2.1 達瑪烷型

2.1.1 三七皂苷R1三七皂苷R1（11）C-6位上連有1個葡萄糖和1個5碳醛糖，C-21位上連有1個葡萄糖，C-20位構型為R型。三七皂苷R1為白色或近白色晶體，分子式為C47H80O18，可溶于水，P為1.1，PSA為29.8 nm，RBC為12。研究發現三七皂苷R1與白藜蘆醇調控KOA的作用機制相似，均能夠降低NF-κB的活性，增加NF-κB抑制因子含量，從而降低NF-κB下游調控因子尿激酶型纖溶酶原激活物的表達，抑制纖維酶原轉化為纖維酶，實現對細胞外基質成分的保護[51]。三七皂苷通過抑制RNAKL誘導的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號通路以抑制破骨細胞生成和骨吸收，還能夠促進成骨細胞的增殖、分化和鈣化[52]。由于三七內具有多種三萜類成分，且三七皂苷R1在其中含量較低，因此目前研究多集中在三七總皂苷，而針對該單體成分藥理作用的研究較少，有待后續深入探索。

2.1.2 人參皂苷Rg1人參皂苷Rg1（12）苷元為20-()-原人參三醇，其C-6位上連接有葡萄糖和6-脫氧--甘露糖，C-21位連有1分子葡萄糖。人參皂苷Rg1為白色或近白色結晶粉末，分子式為C42H72O14，微溶于DMSO、甲醇和鹽酸吡啶，P為2.7，PSA為23.9 nm，RBC為10。人參皂苷Rg1可顯著抑制兔KOA一氧化氮、IL-1、TNF-α的釋放以減輕炎癥反應，保護細胞外基質，并促進軟骨細胞進入S期以完成軟骨細胞增殖和關節軟骨的修復，同時能夠通過調控Bax/Bcl-2的值、降低Caspase-3活性，進而抑制軟骨細胞的過度凋亡[53]。還有研究發現，該成分能夠抑制由NF-κB通路介導的基因的表達，保護關節軟骨[54]。段峰等[55]研究證明人參皂苷Rg1能夠促進成骨細胞的增殖分化，達到修復骨缺損的功效。根據其結構分析，其藥理活性可能主要取決于其C-6和C-21位上連接的糖基。

2.1.3 人參皂苷Rb1人參皂苷Rb1（13）苷元為20-()-原人參二醇，其C-3、C-21位分別連有2分子葡萄糖。人參皂苷Rb1為近白色至米白色粉末，分子式為C54H92O23，易溶于水、甲醇、乙醇，可溶于正丁醇、醋酸、醋酸乙酯，不溶于乙醚、苯，P為0.3，PSA為37.7 nm，RBC為16。Chen等[56]研究顯示，人參皂苷Rb1能夠顯著降低IL-1β水平，并使MMP13表達減少，Ⅹ型膠原活性降低，從而減緩KOA的進程。高志[57]研究發現人參皂苷Rb1可顯著減少MMP9、MMP13和ADAMTS-5的表達，從而抑制軟骨中蛋白聚糖的降解，起到保護關節軟骨的作用。人參皂苷Rb1能夠有效抑制破骨細胞的形成，對骨髓間充質干細胞的增殖有積極作用[58]。

2.1.4 人參皂苷Rb2人參皂苷Rb2（14）苷元為20-()-原人參二醇，其C-3位上連接有2分子葡萄糖，C-21位上有1分子葡萄糖和1分子吡喃糖。人參皂苷Rb2為白色至近白色粉末，分子式為C53H90O22，微溶于DMSO、甲醇，P為0.3，PSA為35.7 nm，RBC為15。黎立等[59]研究發現人參皂苷Rb2能夠通過其較強的抗氧化性減少由H2O2誘導的軟骨細胞凋亡，同時還能夠降低Caspase-3、Caspase-9的活性以保護軟骨組織。人參皂苷Rb2能夠通過抑制NF-κB信號通路和mTOR介導的自噬信號通路抑制破骨細胞的活動，從而預防KOA引起的骨缺損[60]。人參作為傳統中藥，是現代藥理學研究的熱點。但針對人參中三萜皂苷治療KOA的作用機制仍研究較少，根據其結構分析，其藥理活性可能主要取決于其C-3和C-21位上連接的糖。目前研究顯示其對KOA具有一定治療效果，具有潛在的研究價值。

2.1.5 絞股藍皂苷A 絞股藍皂苷A（15）C-13位有β-H，C-10位為β醛基，C-14位為α甲基，C-17位為β側鏈，C-20位為S型，苷元的C-3位連有由鼠李糖、木糖和阿拉伯糖構成的糖鏈，C-20位連有葡萄糖。絞股藍皂苷A為白色晶體，分子式為C52H86O21，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等，P為0.4，PSA為33.4 nm，RBC為15。牛帥帥等[61]研究證實長鏈非編碼RNA與存在靶向關系，即IL-1β誘導的軟骨細胞中的表達水平升高，而表達水平降低，而絞股藍皂苷A能夠降低的表達水平，同時升高的表達水平，進而抑制由IL-1β誘導的軟骨細胞炎性反應、氧化應激、凋亡，并促進細胞增殖，從而抑制KOA的進展。絞股藍內的三萜成分復雜多樣，目前研究主要針對絞股藍總皂苷，研究表明絞股藍總皂苷能夠促進成骨細胞的增殖和分化，并能通過調節成骨細胞內的Wnt/β-catenin信號通路，提高內質網成骨折疊蛋白速率[62]。對單體成分絞股藍皂苷A的研究尚未透徹，根據結構推測，其C-3位由鼠李糖、木糖和阿拉伯糖構成的糖鏈，及C-20位的葡萄糖，對其藥理活性具有決定性作用，后續可對具體作用機制進行深入探索，并對其進行結構修飾以提高治療KOA的療效。

2.2 環阿屯烷型

黃芪甲苷（16）以環黃芪醇為母核，其側鏈在C-20和C-24位縮合形成四氫呋喃環，C-3位連接有木吡喃糖基，C-6位上連接有吡喃葡萄糖基[63]。黃芪甲苷為白色結晶粉末，分子式為C41H68O14，P為1.3，PSA為22.8 nm，RBC為7。余素姣等[64]通過觀察體外培養原代小鼠軟骨細胞炎性因子受黃芪甲苷干預影響，發現黃芪甲苷能夠有效抑制NOD樣受體蛋白炎癥小體和Caspase-1蛋白表達，抑制IL-1β和TNF-α的產生，從而達到治療KOA的目的。王德剛等[65]發現黃芪甲苷能夠降低細胞核內β-catenin蛋白的表達，降低MMP7、軟骨寡聚基質蛋白、II型膠原羧基端端肽的含量，從而改善滑膜-軟骨微環境，抑制軟骨的降解。湯曉晨[66]研究發現黃芪甲苷能夠降低IL-1β的表達，促進軟骨外基質II型膠原蛋白多糖基因mRNA的表達，達到延緩關節軟骨退變的目的，并能夠提高軟骨細胞內和基因的表達，抑制軟骨細胞的進一步蛻變。還有研究表明黃芪甲苷能夠顯著增強人成骨細胞的增殖和遷移，具有作為促進骨整合的生長因子的潛力[67]。目前針對黃芪甲苷的研究已較為透徹，該成分作為黃芪的主要活性成分之一，能夠通過抑制炎癥反應、抑制軟骨降解和促進膠原蛋白合成等方式，延緩KOA的進程，根據其結構推測其藥理活性可能取決于C-3和C-6位上的糖，后續可對其進行深入研究并進行結構修飾，使其具有更高的療效和開發價值。

此外，黃芪甲苷A和黃芪皂苷IV結構相似，在大量研究報道中被混淆使用，甚至誤判為同一化合物。結合美國國家生物技術信息中心、美國國家標準與技術研究院等數據庫分析，二者國際純粹與應用化學聯合會命名、異構簡化分子線性輸入規范、國際化合物標識均不相同，可能為旋光異構關系，目前沒有文獻報道黃芪三萜皂苷糖苷旋光異構對其藥理活性的影響，考慮到中藥活性成分具有多靶點、多組分的特征，有望進一步深入研究。

2.3 葫蘆烷型

羅漢果皂苷VI（17）皂苷元為羅漢果醇，分別在其C-3位和C-25位上連有2個和3個葡萄糖[68]。羅漢果皂苷VI為淺黃色粉末，分子式為C66H112O34，可溶于氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、DMSO、丙酮等，P為?5.3，PSA為55.6 nm，RBC為23。曾智等[69]研究發現，高劑量羅漢果皂苷VI可顯著降低KOA大鼠軟骨組織中IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP13水平，減輕軟骨損傷，剪切型Caspase-3和Bax蛋白水平顯著降低，而Bcl-2蛋白水平顯著升高，說明羅漢果皂苷VI能夠抑制軟骨細胞凋亡；此外，KOA大鼠軟骨組織中p-p38 MAPK、NF-κB p65蛋白水平顯著降低，說明羅漢果皂苷VI可能通過抑制p38 MAPK信號通路活化，降低炎癥反應和細胞凋亡，從而減輕軟骨損傷。羅漢果并非傳統治療KOA的中藥，且針對羅漢果皂苷的研究主要集中在腫瘤、炎癥、免疫等方面，在治療KOA方面的研究尚有空白，目前研究顯示羅漢果皂苷的苷元羅漢果醇具有多種藥理作用，推測其藥理活性可能主要取決于羅漢果醇，后續可對羅漢果皂苷的療效及應用價值進行探究，以期對其潛在價值進行開發利用。

中藥三萜成分治療及緩解KOA的方式復雜多樣，部分三萜成分具體作用信號通路尚不明確，目前已明確其作用機制的三萜成分作用的信號通路見圖2。

GF-生長因子 IL-R1-IL受體1 TNF-R1-TNF受體1 MyD88-髓樣分化因子88 TRADD-TNF受體1相關死亡域蛋白 TRAF2-TNF受體相關蛋白2 IRAK-IL-1受體相關激酶 RIP1-受體相互作用蛋白1 TAK1-TGFβ激活激酶1 TAB1-TAK1結合蛋白1 NIK-NF-κB誘導激酶 MEK6-絲裂原活化細胞外信號調節激酶6 IKK-κB抑制因子激酶 JNK-c-Jun氨基末端激酶

3 結語與展望

綜上，中藥三萜類成分對KOA具有一定的防治作用。隨著人口老齡化的加劇，KOA的發病率逐年上升，目前現代醫學對KOA的治療存在一定局限性，中藥作為中華民族的瑰寶，具有較大的潛能，其特有優勢亟待發掘。其中木通皂苷D、齊墩果酸、柴胡皂苷A等三萜類成分對KOA的作用機制均已得到證明，且這些成分可調控多條信號通路，通過抑制炎癥反應、抗氧化應激反應、抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨細胞增殖、合成膠原蛋白等多種方式延緩KOA的進程[10-11,15-19]。部分中藥如人參、絞股藍、娑羅子等，雖然在傳統中醫藥理論中并非治療膝痹的主要藥物，但現代藥理學研究證明，其三萜類成分，如七葉皂苷、人參皂苷Rg1、絞股藍皂苷等，均能夠有效治療KOA[23-25,53-55,61-62]。同一中藥中的多種三萜類成分可以發揮協同作用，通過多種信號通路對KOA進行干預，體現了中藥對KOA的治療具有多靶點、多途徑的特點。

中藥在治療KOA方面有著悠久的歷史和廣闊的前景，雖然近年來中醫藥事業發展迅猛，但在此方面的研究仍有一定局限性。部分中藥常用于治療KOA，如乳香、沒藥、獨活、茯苓等，且均含有三萜類成分，但其作用機制尚不明確。而在實驗方面，部分研究僅采用動物或細胞實驗證明中藥中三萜類成分對KOA的治療機制，與中醫辨證施治的思想有所出入，臨床療效仍有待考證，傳統中藥的四氣五味理論所對應治療不同分型的膝痹證尚未得到證明。同時，如牛膝、威靈仙、續斷等中藥的研究集中在總皂苷層面，其具體有效成分尚未明確，有待后續進一步研究[30-39]。目前雖然部分三萜類成分的作用機制及信號通路研究較為明確，但其針對具體作用位點的研究較少。此外，針對中藥三萜成分的不良反應及生物利用度研究較為缺乏，且其準確作用劑量的量效關系尚不明確，對其臨床應用有較大的限制。

在目前已有的研究基礎上，建議后續研究圍繞以下幾個方面進行深入開展：（1）藥理作用方面，可深入研究中藥三萜類成分在人體內對KOA治療的具體藥理作用，并將其與現有治療藥物的臨床效果比較，進一步探究這類成分治療KOA的可行性。由于中醫治療KOA多使用方劑而非單味中藥，故可探究多種中藥聯合治療與單味藥及多種三萜成分和單種三萜成分的療效對比，以篩選出最佳的治療方案。還可研究如乳香、沒藥等常用于治療KOA的中藥，明確其所含的三萜類成分的藥理作用和具體作用機制，為臨床用藥提供事實依據。另外可繼續探究目前已知具有治療KOA效果的三萜類成分具體作用位點，圍繞其關鍵官能團進行深入研究。（2）結構修飾方面，應詳細分析三萜類成分物質基礎及其作用機制后，對其進行結構修飾，或針對性合成與靶點結合更好的化合物，提高其生物利用度，并減少不良反應，使其藥理作用更加安全有效。（3）提高藥物品質方面，目前中藥三萜類成分的產業化技術研究與應用較少，需加快提取分離技術的研究，提高藥材品質，還可研究中藥三萜類成分生物合成途徑，為后續的開發利用提供依據。（4）劑型優化方面，為達到最佳臨床防治效果，根據其給藥途徑的不同，可改變藥物的劑型，如膠囊劑、納米乳劑等。本文通過對中藥內三萜類化合物治療KOA的機制進行闡述，為攻克KOA提供新的思路和方向，為新藥開發和臨床用藥提供理論依據，推進中醫藥現代化的發展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of triterpenoids in prevention and treatment of knee osteoarthritis

WANG Shi-ting, KONG Wei-hua, WEN Le-le, JIN Hong-ting, LIU Ju-zhao, CUI Qi

Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China

Knee osteoarthritis (KOA) is a knee functional degenerative disease that can seriously affect the quality of life of patients, and has become one of the most disabling diseases in the world. The treatment of KOA by traditional Chinese medicine (TCM) has a long history and broad application prospects, which can effectively make up for the deficiency of modern medical treatment of KOA. Triterpenoids in TCM have a good effect on the prevention and treatment of KOA, and can delay the process of KOA by inhibiting inflammation, anti-oxidative stress, inhibiting chondrocyte apoptosis, promoting chondrocyte proliferation, and synthesizing collagen, which have the characteristics of multi-target synergism. This mechanism of TCM triterpenoids in the prevention and treatment of KOA was reviewed to provide scientific basis for the development of clinical drugs for the treatment of KOA.

knee osteoarthritis; traditional Chinese medicine; pentacyclic triterpenoids; tetracyclic triterpenoids; asperosaponin D; ginsenoside Rg1; celastrol; astragaloside A

R285

A

0253 - 2670(2023)18 - 6128 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.030

2023-03-23

國家自然科學基金資助項目（82204552）；國家自然科學基金資助項目（82274280）；中國博士后科學基金項目（2021M692893）；浙江省中醫藥科技計劃項目（2023ZR079）

王詩婷，本科生，研究方向為中醫骨傷科學。E-mail: 1404084127@qq.com

劉巨釗，博士，副研究員，從事中藥學研究。E-mail: 841113678@qq.com

崔 琦，博士，助理研究員，從事中藥學研究。E-mail: zcmucq@163.com

#共同第一作者：孔偉華，碩士研究生，研究方向為中藥學。E-mail: kongweihuajzt@163.com

[責任編輯 趙慧亮]