硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療重度子癇前期的效果及對(duì)凝血功能的影響

董學(xué)培　劉碩錕　羅崇文

【摘要】? 目的? ? 研究硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療重度子癇前期（svere preeclampsia，SPE）的效果及對(duì)凝血功能的影響。方法? ? 使用隨機(jī)數(shù)字表法將2019年2月—2021年2月于惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)科剖宮產(chǎn)分娩的98例SPE患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各49例。對(duì)照組使用硝苯地平治療，聯(lián)合組使用硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療。對(duì)比2組的治療效果、血壓、凝血功能、不良妊娠結(jié)局。結(jié)果? ? 聯(lián)合組的治療總有效率（97.96%）高于對(duì)照組（85.71%）（P<0.05）；治療前2組的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastole blood pressure，DBP）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組的SBP、DBP均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P<0.05）；治療前2組的FIB、PT、APTT、D-D比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后聯(lián)合組的纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）低于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）長于對(duì)照組（P<0.05）；聯(lián)合組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（4.08%）低于對(duì)照組（18.36%）（P<0.05）。結(jié)論? ? 硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療SPE的效果顯著，能夠降低血壓，改善凝血功能，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，值得應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】? 重度子癇前期； 硝苯地平； 低分子肝素鈣； 凝血功能

Effect of nifedipine combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of severe preeclampsia and its effect on coagulation function

Dong Xuepei，Liu Shuokun，Luo Chongwen.The Huizhou First Maternal and Child Health Hospital，Huizhou，Guangdong? 516300

【Abstract】? Objective? ? To study the effect of nifedipine （Nif） combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of severe preeclampsia （severe preeclampsia， SPE） and its effect on coagulation function. Methods? ? Using the random number table method， 98 patients with SPE who were delivered by cesarean section in the obstetrics department of Huizhou First Maternal and Child Health Hospital from February 2019 to February 2021 were divided into the control group and the combined group， with 49 cases in each group.The control group was treated with NIF， and the combined group was treated with NIF combined with low molecular weight heparin calcium. The therapeutic effect， blood pressure， coagulation function and adverse pregnancy outcome were compared between the two groups. Results? ? The effective rate of the combined group （97.96%） was higher than that of the control group （85.71%）（P<0.05）. There was no statistical difference in systolic blood pressure （SBP） and diastole pressure （DBP） between the two groups before treatment（P>0.05） After treatment， the SBP and DBP of the two groups were lower than those before treatment， and the combination group was lower than the control group

（P<0.05）. There was no difference in FIB， PT， APTT and D-D between the two groups before treatment（P>0.05）. Statistical significance ， fibrinogen （FIB） and D-dimer （D-D） in the combined group after treatment were lower than those in the control group， prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT ） was longer than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse pregnancy outcomes in the combined group（4.08%） was lower than that in the control group （18.36%） （P<0.05）. Conclusion? ? NIF combined with low molecular weight heparin calcium is effective in the treatment of SPE. It can reduce blood pressure， improve coagulation function and reduce adverse pregnancy outcomes. It is worthy of application.

【Key Words】? Severe preeclampsia； Nifedipine； Low molecular weight heparin calcium； Coagulation function

中圖分類號(hào)：R714.7? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）23-0011-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.23.004

重度子癇前期（SPE）是指孕婦的血壓高于160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），可對(duì)母嬰健康造成嚴(yán)重影響。目前對(duì)于SPE的治療多以控制病情、延長孕周、保證母嬰安全為主。應(yīng)用降壓藥治療能夠控制患者血壓，避免母胎發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，延長孕周，是SPE的主要治療手段[1]。硝苯地平（Nifedipine）能通過解除外周血管痙攣來擴(kuò)張全身血管，起到降壓作用，同時(shí)不影響胎盤血流量，在諸多降壓藥中具有明顯優(yōu)勢。但單純的硝苯地平治療并不能夠改善SPE患者的血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)缺血、缺氧等病理性改變，影響妊娠結(jié)局[2]。低分子肝素鈣是一種具有抗栓和溶栓作用的低分子肝素，能夠改善機(jī)體凝血和抗凝系統(tǒng)的失衡，在SPE中應(yīng)用低分子肝素鈣治療或許能起到一定的積極作用。為此本研究探討硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療SPE的效果及對(duì)凝血功能的影響，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 使用隨機(jī)數(shù)字表法將2019年2月—2021年2月于惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)科行剖宮產(chǎn)分娩的98例SPE患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各49例。2組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究征得患者同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SPE診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）單胎妊娠；（3）孕期檢查完善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎等器官功能障礙者；（2）合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病者；（3）具有肝素應(yīng)用禁忌證者。

1.2? ? 方法? ?2組均進(jìn)行解痙、降壓等常規(guī)治療，給予相同的飲食干預(yù)與營養(yǎng)補(bǔ)充。對(duì)照組使用硝苯地平治療，口服硝苯地平片（山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022634，規(guī)格10 mg），10 mg/次，1次/8 h。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合低分子肝素鈣治療，皮下注射1低分子肝素鈣注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，H20120345，規(guī)格0.2 mL），每次200 U/kg，1次/d，5次/周。2組持續(xù)用藥至分娩前。

1.3? ? 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? ? 治療效果分為顯效（水腫癥狀完全消失，DBP降至90～105 mmHg，SBP降至120～140 mmHg）、有效（水腫癥狀改善，DBP降至95～110 mmHg，SBP降至130～150 mmHg）、無效（DBP、SBP未下降或升高）3個(gè)等級(jí)，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/孕婦總數(shù)×100%。分別于治療前后使用血壓儀檢測孕婦的SBP、DBP。分別于治療前后使用凝血分析儀檢測患者的纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（prothrowbin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activeated partial thromboplasting time，APTT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）。不良妊娠結(jié)局包括產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、新生兒窒息。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 21.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

聯(lián)合組的治療總有效率（97.96%）高于對(duì)照組（85.71%）（P<0.05），見表2。

治療前2組的SBP、DBP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組的SBP、DBP均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

治療前2組的FIB、PT、APTT、D-D比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組的FIB、D-D均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，治療后2組的PT、APTT均長于治療前，且聯(lián)合組長于對(duì)照組（P<0.05），見表4。聯(lián)合組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（4.08%）低于對(duì)照組（18.36%）（P<0.05），見表5。

3? ? 討論

SPE為妊娠期特有疾病，是一種由多因素、多機(jī)制、多通路導(dǎo)致的疾病，有高血壓及蛋白尿等癥狀，嚴(yán)重危害孕產(chǎn)婦的生命健康，同時(shí)還易造成胎兒缺血缺氧、生長受限等，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生的主要因素之一。SPE治療目前以控制病情、延長孕周、促進(jìn)胎兒生長發(fā)育、保證母嬰安全為主，其中以降壓為主要治療手段。硝苯地平為鈣離子拮抗劑，通過抑制鈣離子的內(nèi)流來松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及周圍小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，起到降壓作用。硝苯地平為短效降壓藥，作用時(shí)間較短，能夠避免對(duì)胎盤血流造成影響，是SPE治療的理想降壓藥物。近年來隨著SPE發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)促凝與抗凝機(jī)制失衡與SPE的發(fā)生密切相關(guān)，SPE患者的凝血系統(tǒng)處于病理性高凝狀態(tài)[4-5]。因此除常規(guī)降壓治療外，積極地進(jìn)行抗凝治療，改善血液高凝狀態(tài)，對(duì)SPE治療具有重要意義。

低分子肝素鈣為低分子量肝素制劑，具有抗栓和溶栓的作用，通過影響血漿纖溶酶原濃度而抑制血栓形成，促進(jìn)內(nèi)源性肝素物質(zhì)的釋放，增強(qiáng)抗血栓作用。同時(shí)低分子肝素鈣僅作用于凝血因子X，對(duì)其他凝血因子無影響，出血風(fēng)險(xiǎn)小，具有較好的安全性。

本研究中，聯(lián)合組的治療總有效率（97.96%）高于對(duì)照組（85.71%）（P<0.05），治療后聯(lián)合組的SBP、DBP低于對(duì)照組（P<0.05），與王驤等[6]的研究結(jié)果[觀察組總體治療有效率為95.10%，顯著高于對(duì)照組的87.13%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）]一致。說明硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療SPE的效果顯著，能夠有效降低血壓。分析原因?yàn)椋合醣降仄酵ㄟ^抑制鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)來擴(kuò)張血管平滑肌，降低外周血管阻力，起到降壓作用，并且具有起效迅速、持續(xù)時(shí)間短、血壓波動(dòng)小的特點(diǎn)，同時(shí)聯(lián)合低分子肝素鈣發(fā)揮抗感染、抗凝、抗血栓作用，抑制血管緊張素和血管活性物質(zhì)的生成，緩解血管痙攣，起到協(xié)同降壓作用，進(jìn)而提高治療效果，促使血壓降低[7-8]。

相關(guān)研究表示，D-D等血管的血清標(biāo)志物與SPE的發(fā)生具有重要聯(lián)系，可用于SPE的診斷、風(fēng)險(xiǎn)篩查、預(yù)后評(píng)估等[9-10]。本研究中，治療后聯(lián)合組的FIB、D-D低于對(duì)照組，PT、APTT長于對(duì)照組（P<0.05），說明硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療能夠改善SPE患者的凝血功能。分析原因?yàn)椋旱头肿痈嗡剽}具有抗凝、抗感染、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，與硝苯地平聯(lián)合應(yīng)用使患者的血液高凝狀態(tài)得到改善，促進(jìn)血液循環(huán)，緩解由于組織灌注不足而導(dǎo)致的缺血和缺氧，減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)有效降壓使其對(duì)凝血因子的刺激降低，有利于保持凝血功能穩(wěn)定，從而起到改善凝血功能的作用[11-12]。

本研究中，聯(lián)合組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（4.08%）低于對(duì)照組（18.36%）（P<0.05），與王驤等[6]的研究結(jié)果[觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（9.80%）顯著低于對(duì)照組（18.81%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）]一致。這說明硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療能夠降低SPE患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。可能原因?yàn)椋合醣降仄铰?lián)合低分子肝素鈣促進(jìn)血液循環(huán)，增加胎盤供血，有利于胎兒的生長發(fā)育，提高胎兒的宮內(nèi)儲(chǔ)備功能，從而起到減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的作用。

綜上所述，硝苯地平聯(lián)合低分子肝素鈣治療SPE的效果顯著，能夠降低血壓，改善凝血功能，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，值得應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 蔣榮珍，錢智敏.子癇前期的預(yù)測、預(yù)防研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2019，18（6）：605-612.

[2] 顧雨玲，韓冰.阿司匹林和低分子肝素預(yù)防子癇前期的研究進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2020，47（3）：253-257.

[3] 吳琳琳，周欣，牛建民.《妊娠期高血壓疾病：國際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)分類、診斷和管理指南（2018）》解讀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，34（7）：758-763.

[4] 陳云，沈偉.早發(fā)型重度子癇前期合并胎兒生長受限孕婦 凝血指標(biāo)的變化及臨床意義[J].中國婦幼保健，2020，35（16）：2977-2979.

[5] 方海艷，江楠，韓姍姍，等.TEG與凝血五項(xiàng)評(píng)估低分子肝素改善重度子癇前期凝血功能[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2021，29（5）：926-929，934.

[6] 王驤，袁蓉.硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉對(duì)重度子癇前期術(shù)后患者妊娠期高血壓的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（1）：91-95.

[7] 傅蘭勇，曾笑梅.依諾肝素鈉預(yù)防高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈血栓形成療效分析[J].安徽醫(yī)藥，2020，24（12）：2532-2534.

[8] 石健.硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平治療子癇前期患者的臨床療效及對(duì)其尿液蛋白質(zhì)的影響[J].中國婦幼保健，2020，35（14）：2576-2577.

[9] 楊雋，蔡貞玉，盛威，等.子癇前期患者孕早期PAPP-A、PIGF及25（OH）D3水平與疾病相關(guān)性研究[J].分子診斷與治療雜志，2021，13（4）：663-666.

[10] 李可，朱大偉，陳建昆，等.子癇前期發(fā)病機(jī)制與臨床治療研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2019，44（5）：423-429.

[11] 陳燕，宋勤，陳艷，等.低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期患者的療效觀察[J].中國婦幼保健，2020，35（18）：3393-3396.

[12] 朱紅麗，詹欣.高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后早期預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素鈉對(duì)凝血功能及靜脈血栓形成的影響[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2021，29（5）：930-934.（收稿日期：2023-05-12）1