玉米赤霉烯酮及其衍生物的毒性和轉化研究進展

何雨朔，李萌萌，劉遠曉，關二旗，金 瑞，王瑞虎，卞 科*

（河南工業大學糧油食品學院，河南 鄭州 450001）

真菌毒素是由曲霉、青霉、鐮刀菌、鏈格孢霉等真菌產生的一類次級代謝產物，可對人體和動物的健康造成危害，甚至導致死亡。玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）作為谷物中常見的真菌毒素，污染范圍較廣、毒性較大。ZEN是一種類雌激素真菌毒素，化學式為C18H22O5，由多種鐮刀菌代謝產生，這些鐮刀菌主要生長于谷物上，最易污染玉米，大麥、燕麥、小麥、高粱、粟、稻谷等作物也易受到侵染[1]。ZEN與天然雌激素的結構相似，因此其能夠通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合逐漸影響生殖系統[2]。Z E N 還具有基因毒性、致畸性、血液毒性、免疫毒性、致癌性和肝臟毒性[3]。雖然ZEN的急性毒性較低，但由于其強烈的雌激素活性，長期攝入ZEN對人體健康危害巨大。

目前研究共發現了30多種ZEN衍生物[4]。ZEN轉化為衍生物后毒性通常降低或喪失，其代謝過程涉及各種機制，例如ZEN官能團的喪失會降低其生物利用率，從而導致毒性減弱[5]，但一些ZEN衍生物如α-玉米赤霉烯醇（α-zearalenol，α-ZEL）比ZEN毒性更強[6]。ZEN衍生物還可以在人和動物體內重新轉化為ZEN，從而導致毒素的積累[5]。ZEN衍生物可能存在于各種谷物類食品中，但在常規檢測中經常被遺漏，相關立法限量監管有待完善[7]。目前國內對ZEN衍生物的監管還較欠缺，限量標準不完善[8]。本文介紹了ZEN衍生物的主要種類，重點論述了ZEN及其衍生物的毒性和代謝轉化途徑，以期為谷物中ZEN及其衍生物的監管和降解提供參考。

1 ZEN及其衍生物的主要種類

大部分ZEN衍生物是由生物代謝轉化產生的。α-ZEL和β-玉米赤霉烯醇（β-zearalenol，β-ZEL）可由動物、真菌和植物產生，動物和真菌可將ZEN還原為α-玉米赤霉醇（α-zearalanol，α-ZAL）和β-玉米赤霉醇（β-zearalanol，β-ZAL），在植物和真菌中常見硫酸化玉米赤霉烯酮（zearalenone-14-sulfate，ZEN-14-Sulf）和玉米赤霉烯酮-14-O-β-葡萄糖苷（zearalenone-14-O-βglucoside，ZEN-14-β-Glc）[9-12]。ZEN及其主要衍生物的結構見圖1。

圖1 ZEN及其主要衍生物的結構Fig.1 Structures of ZEN and its major derivatives

許多ZEN衍生物與ZEN共同出現在谷物類產品中，由于缺乏ZEN衍生物標準品和校準物，ZEN衍生物的數據不足，導致檢測到ZEN及其衍生物含量低于總量[13]。研究表明，在食品和飼料中檢測到的ZEN-14-Glc、ZEN-14-Sulf、α-ZEL、β-ZEL及其共軛物α-ZEL-14-Glc、β-ZEL-14-Glc的含量分別比ZEN高50%、40%、40%、30%、20%和10%[14]。現有研究數據中ZEN及其衍生物的總量往往顯著高于ZEN含量[15-17]。

2 ZEN及其衍生物的毒性

ZEN及其衍生物的毒性主要來自于其直接毒性和間接毒性。直接毒性是由ZEN及其衍生物本身造成的，間接毒性主要由ZEN衍生物重新轉化成ZEN后產生。

2.1 生殖毒性

ZEN及其衍生物的生殖毒性指其擾亂生殖系統排卵、產生精子等生理功能，影響生殖細胞分化及胚胎細胞發育，危害動物和人體繁殖能力的特性。ZEN及其衍生物的結構與內源性雌激素類似，故易與ER結合，從而影響雌激素發揮其生物效應。ZEN可使雄性小鼠睪丸內能動精子比例下降，未成熟精子比例升高，睪丸組織細胞線粒體路徑凋亡，小鼠生殖能力受損[18]。研究證明α-ZEL和β-ZEL主要通過參與雌激素負反饋調節影響雌激素的生物合成，從而產生生殖毒性[19]；α-ZEL和β-ZEL會干擾睪酮和雌二醇等雌激素的作用[20-21]。競爭性結合實驗中，α-ZEL對ER的親和力顯著大于β-ZEL[22]。順式ZEN衍生物的生殖毒性同樣主要通過與ER的競爭性結合實現[23]。通過評估ZEN、α-ZEL、β-ZEL誘導MCF-7系乳腺癌細胞增殖的能力來確定其雌激素活性，以相對增殖效應（relative proliferative effect，RPE）表示其雌激素活性，結果表明α-ZEL的RPE顯著高于ZEN和β-ZEL[24]。通過含有熒光素酶基因編碼質粒MCF-7細胞系測定ZEN和α-ZEL的雌激素活性，以熒光質粒的轉錄反應衡量其雌激素活性，結果表明α-ZEL的生殖毒性顯著高于ZEN[25]。對比ZEN、ZEN順式異構體和ZEN-14-Sulf的生殖毒性，發現ZEN反式異構體到順式異構體的異構化沒有顯著改變其雌激素活性，但ZEN芳香基部分的羥基化和磺化會導致其生殖毒性顯著降低[26]。在雌激素受體報告基因實驗中，5 種ZEN葡萄糖醛酸共軛物（ZEN-14-OGlcA、α-ZEL-14-O-GlcA、α-ZEL-7-O-GlcA、β-ZEL-14-O-GlcA、β-ZEL-16-O-GlcA）均表現出很微弱的雌激素活性，且其雌激素活性均低于ZEN、α-ZEL、β-ZEL[27]，因此導致其毒性易被忽視。有關ZEN及其衍生物的研究中對各衍生物雌激素活性排序為：α-ZEL＞α-ZAL≈cisα-ZEL＞ZEN≈ZAN≈cis-ZEL≈β-ZAL≈cis-β-ZEL＞β-ZEL[28]。

2.2 基因毒性

ZEN及其衍生物的基因毒性指其破壞細胞內DNA等遺傳物質、導致突變甚至癌癥的特性。ZEN及其衍生物如α-ZEL和β-ZEL的基因毒性與其激活ER相關，ER調節許多轉錄因子的活動，并影響許多相關生化途徑成分的表達。高劑量ZEN可損傷小鼠編碼卵母細胞成熟促進因子的DNA，也會使γ-H2A.X磷酸化蛋白表達下降，同時干擾DNA的損傷修復[29]。ZEN處理的豬卵母細胞中5mC甲基化水平、H3K9me3、H3K27me3和H3K4me2以及相關基因的表達水平都有所增加，導致豬卵母細胞DNA甲基化和組蛋白甲基化水平發生變化[30]。α-ZEL還能增加人肝癌細胞HepG2的DNA甲基化、組蛋白甲基化和乙酰化程度，效果與ZEN接近；通過聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）分析可將這些改變與負責修飾的酶聯系起來，發現甲基轉移酶（DNA甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）、常染色組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶2（euchromatic histonelysine N-methyltransferase 2，EHMT2）、蛋白精氨酸甲基轉移酶6（protein arginine methyltransferase 6，PRMT6）和含SET結構域蛋白8（SET domain-containing protein 8, SETD8））和乙酰轉移酶（姐妹染色單體內聚力的建立N-乙酰轉移酶1（establishment of sister chromatid cohesionN-acetyltransferase 1, ESCO1）、組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase 1，HAT1）、賴氨酸乙酰轉移酶2B（lysine acetyltransferase 2B,KAT2B））的表達量明顯增加，組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）1和HDAC3的表達量下降，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化會抑制相關基因的表達，從而影響細胞周期的調節、細胞的增殖與凋亡[31]。ZEN衍生物的基因毒性與ZEN相似，都可能造成基因突變和DNA損傷。α-ZAL和ZAN的代謝物已被證明可誘發人體肝臟的氧化性DNA損傷和甲基化，表明其具有潛在的基因毒性[32]。采用含量分別為5、10、20 mg/kg的α-ZAL及β-ZAL處理小鼠骨髓細胞后，其染色體畸變率明顯增加[33]。在海拉細胞中進行類似實驗，結果表明基因毒性的排序為：α-ZAL≈ZEN＞β-ZAL[33]。

2.3 免疫毒性

ZEN及其衍生物的免疫毒性指其抑制生物體的免疫反應、引發氧化應激反應的特性。ZEN及其衍生物的免疫抑制活性會導致人體對病原體的免疫反應和異物引起的炎癥反應減弱，對健康產生極不利的影響[34]。炎癥和氧化應激是ZEN衍生物產生免疫毒性的主要機制。一項關于H9c2細胞的體外研究表明，α-ZEL和β-ZEL都會引發H9c2細胞的氧化應激機制[35]。Abid-Essefi等[36]通過3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide，MTT）比色法評估了ZEN、α-ZEL、β-ZEL對人克隆結腸腺癌細胞Caco-2的毒性，并通過測定丙二醛的生成量來評估其誘導人體細胞氧化應激的能力，與ZEN相比，α-ZEL、β-ZEL的毒性都有所下降，且β-ZEL的毒性大于α-ZEL。當HepG2細胞暴露于ZEN、α-ZEL、β-ZEL中時，促炎性細胞因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）的表達量降低[34]。研究表明，α-ZEL可降低T細胞增殖的能力，能抑制T細胞中促炎性細胞因子IL-2和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的轉錄[37]。體外實驗證實α-ZEL、β-ZEL、ZAN能顯著縮短豬中性粒細胞和外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的壽命，多種ZEN衍生物都能明顯減少免疫球蛋白G （bulin G，IgG）、IgA、IgM抗體的產生，并以相似的速率抑制中性粒細胞中IL-8和PBMC中TNF-α的表達[38-39]。

2.4 細胞毒性

ZEN及其衍生物的細胞毒性指其誘導細胞氧化應激、細胞凋亡和細胞周期停止及損害細胞正常生理活動的特性[40-42]。在ZEN對雞胚成纖維細胞的體外實驗中使用Annexin V-FITC/PI雙染法檢測到細胞凋亡數量極顯著升高，細胞線粒體膜電位顯著降低，表明ZEN可通過內質網應激途徑導致雞胚成纖維細胞凋亡[43]。ZEN可通過內質網應激通路調控促進體外培養的山羊子宮內膜基質細胞凋亡[44]。通過研究ZEN對小鼠離體刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）活化T淋巴細胞內活性氧及線粒體膜電位水平的影響，證明ZEN可影響小鼠T淋巴細胞的正常氧化還原及生理功能[45]。ZEN及其衍生物的細胞毒性機制在不同的細胞系中有所不同，這與各種組織中不同生化途徑造成的干擾有關[46]。與ZEN及其他ZEN衍生物相比，β-ZEL在HepG2細胞、Caco-2細胞、小鼠巨噬細胞RAW264.7、人神經母細胞瘤細胞SH-SY5Y中的細胞毒性較高[34,36,47-48]。在RAW264.7細胞中，β-ZEL顯示的細胞毒性明顯高于α-ZEL，二者都可以引起細胞凋亡[48]（表1）。

表1 ZEN及其衍生物毒性的體外實驗Table 1 In vitro studies assessing the toxicity of ZEN and its derivatives

2.5 聯合毒性

在食品、動物飼料和其他副產品中ZEN及其衍生物常共同出現[53]，其聯合毒性指其同時作用于生物體時可能會發生交互作用，產生協同、拮抗或加和效應。將HepG2細胞暴露于ZEN、α-ZEL、β-ZEL 72 h后進行中性紅實驗，結果表明HepG2細胞壽命明顯縮短，α-ZEL和β-ZEL、ZEN和α-ZEL、ZEN和β-ZEL具有聯合毒性作用；且ZEN和α-ZEL、ZEN和β-ZEL兩兩混合對抑制促炎性細胞因子的表達有協同作用，并隨著毒素濃度的升高而增加[34]。ZEN及其衍生物對細胞核受體如雌激素、雄激素、甲狀腺激素受體-β亞型（thyroid hormone receptor beta，THRβ）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）的內分泌活性影響實驗結果表明，ZEN、α-ZEL、β-ZEL顯示出較強的協同雌激素毒性[54]。一項體外實驗使用MA-10 Leydig細胞系評估了ZEN、α-ZEL、β-ZEL單獨或混合作用對睪丸類固醇生成的影響，結果顯示三者具有協同作用，可導致Leydig細胞類固醇生成失調，對男性生殖健康構成潛在威脅[55]。HepG2細胞實驗也表明ZEN及其衍生物共同存在會產生協同作用導致聯合毒性[46]。α-ZEL與β-ZEL、ZEN與α-ZEL、ZEN與β-ZEL均對細胞有聯合毒性[41]。將SH-SY5Y細胞暴露于α-ZEL和β-ZEL中，二者的聯合毒性隨著毒素濃度的增加而增加[47]。

2.6 毒性與結構的關系

ZEN的大多數共軛反應都可降低其毒性，ZEN衍生物的雌激素活性與其結構上的大環內酯有關，而ZEN衍生物向順式的轉化則降低了其柔韌性，不利于其與ER結合，故α-ZEL和β-ZEL之間的生殖毒性差別巨大[26]。對15-羥基玉米赤霉烯酮（15-hydroxy-zearalenone，15-OHZEN）的毒性研究表明，C15位置的羥基化會導致ZEN的雌激素活性明顯降低，證明ZEN結構上的羥基對其毒性影響較大[56]。ZEN與其他化合物結合反應（如葡萄糖醛酸化、葡萄糖苷化和磺化）也會導致其毒性降低，這是因為結合反應抑制了ZEN與ER的結合。有研究表明ZEN被轉化為葡萄糖醛酸共軛物ZEN-14-O-GlcA、α-ZEL14-OGlcA、β-ZEL-7-O-GlcA、β-ZEL-14-O-GlcA、β-ZEL-16-OGlcA后雌激素活性降低[27]。ZEN-14-Sulf和ZEN-14-Glc由于C14位置的酚羥基被阻斷，故其雌激素活性也降低[57]。

2.7 毒性測定方法

2.7.1 直接法

直接法可分為體外實驗模擬和體內實驗直接測定兩種，主要通過觀察ZEN及其衍生物在動物、人體、細胞、肝微粒體中的代謝及生物體對毒素的反應，以細胞或生物體生理指標的變化得出毒性數據。

2.7.2 間接法

ZEN衍生物毒性測定的間接方法主要有計算機模擬法和相對效能因子法（relative effect factor，RPFs）。計算機模擬作為近年來的新興方法，可模擬預測化合物的毒性，并用于破譯毒素分子和配體之間的結合機制，研究毒素分子結構與毒性關系；已被用于評估乙酰化ZEN、硫磺化ZEN、異構化ZEN的毒性[58]。利用計算機模擬進行分子對接技術，通過受體的特征及受體與藥物分子之間的相互作用方式來預測其結合模式和親合力，已被用于預測ZEN衍生物的代謝轉化、生物活性和潛在毒性。一項計算機模擬分析了ZEN、α-ZEL、β-ZEL的毒性，結果顯示其毒性排序為：腎毒性＞肝毒性＞內分泌干擾毒性＞致突變性＞基因毒性[59]。MetaTox和SwissADME軟件模擬結果表明ZEN對內分泌系統功能有顯著的破壞作用，ZEN衍生物的遺傳毒性比ZEN更大，ZEN向其衍生物的生物轉化反應顯著降低了其誘導細胞凋亡的能力[60-61]。已有研究將計算機模擬與體外實驗結合起來檢測ZEN衍生物的毒性。在直接法和間接法的結合實驗中，對ZEN-14-Glc的計算機模擬結果顯示其難以與ER結合，而進一步的體外實驗結果證實了該預測[62]。

RPFs是一種假定各種化合物之間為劑量相加，并且在所有劑量水平下每種化合物的效能比保持不變的方法。該方法可為包括ZEN衍生物在內的真菌毒素及衍生物在食品中的限量標準提供基于健康的指導值[63]，并根據真菌毒素的毒性來評估食品中其衍生物的毒性，但該方法對毒性的預測不夠準確[64]，需要更多關于ZEN及其衍生物的毒物動力學和毒性的研究數據。間接法可作為直接法的參考，但其預測結果還需要直接法的進一步證實。

3 ZEN及其衍生物的轉化

3.1 食品加工轉化

雖然ZEN的熱穩定性使其能夠在大多數食品和飼料加工過程中化學結構保持不變，但在食品加工過程中ZEN也會與大分子成分如多糖、蛋白質或脂質反應轉化為其衍生物[65-66]；ZEN衍生物也可能重新分解為ZEN，但目前相關支撐數據較少，有待進一步實驗研究。

3.2 生物轉化

3.2.1 微生物轉化

真菌可感染谷物等植物而產生ZEN及其衍生物[7,67]，常見的ZEN衍生物有ZEN-14-Sulf和ZEN-14-Glc。鐮刀菌以及真菌屬Rhizopus、Aspergillus、Trichoderma可將ZEN代謝轉化成ZEN-14-Sulf[9-10]。玉米莖和水稻基質上存在的鐮刀菌還可產生α-ZEL、β-ZEL、α-ZAL、β-ZAL[68-69]。ZEN可被毛霉菌屬的真菌有效地轉化為ZEN-14G[10]。酵母菌也能夠轉化ZEN，研究表明Pichia、Brettanomyces、Hansenula、Schizosaccharomyces、Candida、Saccharomycopsis屬的一些菌株能夠將ZEN還原為α-ZEL[70]。部分鐮刀菌如根霉、曲霉和木霉可將ZEN代謝成ZEN-14-Sulf[9-10]。部分酵母菌株也具有代謝ZEN的能力[71]，ZEN、α-ZEL、β-ZEL可被白色念珠菌、漢森納菌、皮氏菌和酵母菌還原。粉紅螺旋聚孢霉菌能代謝消除ZEN內酯環上的酯鍵從而降低其雌激素活性[72]。曲霉菌和根霉菌的菌株可誘導ZEN糖基化為ZEN-14-Glc[9]。

3.2.2 哺乳動物轉化

由于ZEN衍生物可在哺乳動物的消化道中被水解，在生物體內ZEN可以通過腸道微生物菌群發生結構變化，這些變化導致了各種ZEN代謝物的產生[73]，因此需要在體內進行毒物動力學調查以評估潛在的健康風險。目前已報道了一些對人類和動物如豬、大鼠和雞進行的毒物動力學研究[1-2,11-12,68,74-82]。

3.2.2.1 體外轉化

體外實驗中瘤胃微生物可大量代謝轉化ZEN[83-84]。ZEN-14-Glc、α-ZEL-14-Glc、β-ZEL-14Glc難以被人工消化液如唾液、胃液、十二指腸液、膽汁或植物酶β-葡萄糖苷酶水解[74,85]。結腸菌群能夠將ZEN-14-Glc和ZEN-14-Sulf在30 min內水解為ZEN[74]；糞便微生物群可在4 h內水解幾乎所有的ZEN-14-Glc、α-ZEL-14-Glc、β-ZEL-14-Glc[86]。大鼠、雞、豬、山羊、牛以及人體肝臟微粒體的體外代謝實驗表明，大部分ZEN-14-Glc可被代謝為ZEN、α-ZEL-14Glc、β-ZEL-14Glc、α-ZEL、ZEN-16-GlcA、ZEN-14-GlcA，但不同物種間轉化率有差異[75]。牛的血漿、全血和血清白蛋白、胎牛血清可將ZEN-14-Glc水解為ZEN或將其轉化為α-ZEL和β-ZEL，研究推斷可能是某種具有酶活性的蛋白質負責水解[87]。ZEN-14-Glc可在MCF-7細胞中被水解為ZEN[50]，與在牛的全血、血漿和血清中的實驗結果[87]類似。ZEN-14-Glc、α-ZEL-14-Glc、β-ZEL-14-Glc在體外模擬胃腸道消化液中穩定，但能被腸道微生物群有效降解[86]。體外實驗中，ZEN衍生物在哺乳動物細胞中的吸收和水解取決于其濃度、細胞類型和細胞培養條件。因體外模型無法模擬動物體內重要的生理和結構特征，如消化道內的酶與微生物菌群的組成、組織和器官之間的血液循環以及腸肝再循環等，故需要進一步進行體內實驗來驗證體外實驗結果。ZEN及其衍生物的體外轉化研究見表2。

表2 ZEN及其衍生物體外轉化Table 2 In vitro metabolism of ZEN and its derivatives

3.2.2.2 體內轉化

ZEN在單胃動物和人類的胃腸道中被轉化為α-ZEL和β-ZEL以及α-ZAL和β-ZAL，然后通過兩條途徑進行生物轉化[1,76]。第一條途徑基于羥基化作用，ZEN在羥類固醇脫氫酶的催化下形成α-ZEL和β-ZEL。α-ZEL對ER有更大的親和力，因此比ZEN毒性更強；β-ZEL對ER的親和力較低，因此毒性很小。第二條途徑依賴于尿苷-5’二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶催化的ZEN及其衍生物與葡萄糖醛酸共軛。在人體內，ZEN的生物轉化發生在肝臟、肺部、腎臟和腸道中[68,77]。ZEN的代謝情況與動物的種類密切相關[78-79]。對人類尿液樣本的分析表明，ZEN的主要代謝物是ZEN-GlcA和α-ZAL-GlcA[11-12]。向大鼠體內注射ZEN-14-Glc，55 min后約16%～19%的ZEN-14-Glc被水解為游離的ZEN，表明葡萄糖苷在上消化道中被部分水解[80]。在大鼠體內，ZEN-14-Glc主要被水解為ZEN，被水解后的ZEN被還原為α-ZEL和β-ZEL或被羥基化為4-OH-ZEN、5-OH-ZEN、6-OH-ZEN；ZEN-14-Glc還可以直接轉化為其葡萄糖醛酸形式，如ZEN-14G-16-GlcA和α-ZEL-14G-16-GlcA[75]。仔豬通過灌胃攝入ZEN-14-Glc 48 h后在其尿液和糞便中的ZEN總生物回收率達（48±7）%[2]。ZEN-14-Glc易水解為游離形式，但在沒有移植門靜脈導管的情況下，大鼠和豬的體內實驗無法確定水解部位；向豬的靜脈注射α-ZEL和β-ZEL后，二者向ZEN的轉化率很低；但ZEN-14-Glc向ZEN的轉化率較高，可達約20%[81]。在大鼠靜脈注射的實驗中，ZEN的葡萄糖苷化衍生物向ZEN的轉化率較高，且研究表明這些反應是在血液中的酯酶和肝酶的作用下發生的[82]。一項體內實驗結果表明，人體結腸的微生物可迅速將ZEN-14-Glc和ZEN-14-Sulf水解為ZEN，其對腸道上皮細胞有潛在毒性風險[74]。這些數據表明ZEN衍生物對ZEN的總體毒性有貢獻，因此有必要將這些衍生物和ZEN一起納入毒性風險評估中，但ZEN轉化的研究數據仍然不足。ZEN衍生物的最大毒性風險為其在腸道微生物的作用下重新轉化為ZEN，且不應忽視ZEN及其衍生物的累積影響，因為其聯合毒性往往高于單種毒素的毒性。ZEN及其衍生物的體內轉化研究見表3。

表3 ZEN及其衍生物體內轉化Table 3 In vivo metabolism of ZEN and its derivatives

3.2.3 植物轉化

植物體內的ZEN轉化主要經歷3 個階段：第一階段是轉化或激活，第二階段是溶解或共軛，第三階段為隔離[88]。在第二階段代謝中，尿苷二磷酸糖基轉移酶（uridinediphosphate glycosyltransferases，UGTs）將ZEN與葡萄糖共軛是植物的主要解毒機制之一[89]。最近有研究發現大麥的UGT編碼基因HvUGT14077對ZEN、α-ZEL和β-ZEL具有高催化活性，其還可催化ZEN C14和C16的O-葡糖基化[90]。植物中最常見的ZEN衍生物是ZEN-14-Glc、α-ZEL、β-ZEL及ZEN葡萄糖苷[91-92]。對小麥細胞的懸浮培養物進行實驗，結果表明ZEN植物糖基化的反應產物還包括ZEN-16-Glc和ZEN丙二酰葡萄糖苷[93]。草本植物鼠耳芥可將ZEN代謝為ZEN-14-Sulf[92]，但鮮有研究報道在谷物中觀察到這種情況。ZEN感染作物植物后，植物酶如酯酶、酰胺酶和細胞色素P-450酶將活性基團引入ZEN導致其結構發生轉化，ZEN會在植物酶作用下與更多的極性物質如糖、氨基酸和硫酸鹽共軛，葡萄糖基轉移酶將一個葡萄糖分子附著在ZEN上以增加其水溶性[94-95]。ZEN共軛衍生物在植物細胞的特定細胞器如液泡和葉綠體或細胞質外空間如細胞壁中被隔離[95]，因此無法對植物產生有害影響，但會在植物中殘留，被動物或人體攝入后對其健康造成危害。

4 結 語

ZEN及其衍生物在食品中共存的情況很常見，因此應加強對其聯合毒性機制的研究。此外，還需要更多毒性代謝動力學和體內實驗毒性的數據來提高毒性評估系統的準確性。應利用從體外實驗中獲得的毒理學數據著重于分析毒素的生物利用率、降解率、吸收速率等。體內研究表明ZEN衍生物可通過酶轉化為游離形式，近年來針對ZEN衍生物的體外毒性實驗大多是在胃、腸和肝臟的細胞系中進行，因此未來的體外毒性研究應更多使用代表內臟的細胞系，而非以往研究使用的細胞如癌細胞系。

大多數被動物和植物代謝轉化而成的ZEN衍生物為結合物，相比ZEN毒性更低，但可在動物和人體內通過腸道微生物菌群的轉化或組織器官的代謝重新轉化為ZEN或其他有毒產物；植物來源的ZEN衍生物同樣分布廣泛，但對其研究較少，植物通過增加ZEN溶解度將其轉化為毒性或活性較低的ZEN衍生物，從而排出植物體或將其隔離。大多數ZEN衍生物毒性各不相同，其毒性與其結構和化學性質密切相關，因此有必要進行進一步的研究以充分闡明其生理和毒理學作用，其研究結果可指導相關法規標準的制定，對食品中毒素污染的綜合管理也有重要意義。