功能活性因子對機體白色和棕色脂肪組織的調控機理研究進展

談 婷，羅毅皓*，孫萬成

（青海大學農牧學院，青海 西寧 810016）

能量代謝失衡會誘發如肥胖癥、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化以及心腦血管疾病等一系列代謝紊亂綜合征，這些疾病也成為全球面臨的一個重要且嚴峻的公共健康問題[1]。因能量代謝障礙引發或誘導的相關代謝疾病的流行不僅使醫療保健費用逐年攀升，而且導致國民身體素質日趨下降[2]。改善膳食結構、鍛煉是預防和治療如肥胖、高血脂等代謝疾病的傳統方式，但其效果不明顯?；诖?，安全有效的防治方法成為當前國內外的研究熱點。

脂肪組織是調節機體系統能量代謝的重要器官[3]。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）是哺乳動物的兩個主要脂肪組織[4]。WAT作為內分泌器官調節系統代謝，在維持能量平衡方面發揮重要作用，是能量儲存的主要場所，BAT則通過線粒體消耗能量產生熱量[5]。人類棕色脂肪分布在頸部、鎖骨、脊椎等處。一般認為在成年人的鎖骨、后縱膈、腹膜后、腹腔內區域以及腸系膜中有棕色脂肪細胞，但具體分布區域仍有爭議。有研究指出成年人的棕色脂肪細胞類似于小鼠的米色脂肪細胞[6]，小鼠BAT主要位于肩甲及腹股溝皮下[7]，大多數情況下，BAT在嚙齒動物和嬰兒的肩胛部位和腎周表達。近些年，大量的研究都集中在如何利用棕色脂肪增加機體產熱，鮮有對機體不同部位BAT激活的程度進行深入探討。對脂肪細胞產熱的研究主要集中在通過誘導WAT棕色化和BAT激活基因的表達來探究其產熱調控機制。

WAT棕色化和BAT激活主要依賴于功能因子對相關產熱基因表達的作用。目前食品中功能活性因子調控機體WAT和BAT的研究多局限于研究性報道，鮮有對食品中功能活性因子參與WAT和BAT的調控機理研究進展進行歸納總結。本文簡要介紹棕色脂肪細胞產熱機制，總結產熱相關活性因子誘導WAT棕色化和BAT激活的調控機制，并總結這些活性因子的食物來源，具有一定的創新價值，最后總結食品中功能活性成分通過調節BAT活性和WAT褐變對機體相關代謝疾病的影響，該綜述可為BAT新型營養激活劑的研發提供新的理論依據。

1 白色脂肪和棕色脂肪

1.1 白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞簡介及其產熱機制

機體脂肪主要分為3 種類型：BAT、WAT以及米色脂肪[8]。在表型上，BAT中的棕色脂肪細胞是多腔室細胞，擁有豐富的線粒體，其線粒體內膜上特異表達線粒體解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）；而WAT主要由單腔室細胞結構的白色脂肪細胞組成，線粒體含量少，細胞內有大脂滴[9]。在功能上，哺乳動物BAT中特殊表達的UCP1蛋白在激活狀態下，可以解偶聯線粒體底物氧化過程，減少能量以ATP的形式儲存，用來促進非顫栗型產熱，借此可以用來抵御寒冷，維持正常的體溫，還能消耗攝入過多的能量，具有平衡機體能量穩態的作用[10]；WAT是哺乳動物最佳的儲能倉庫，可以緩解能量攝入過多帶來的應激反應，它的存在可幫助動物抵御外界機械性的壓力，同時還是機體最大的內分泌器官，分泌的細胞素還參與代謝、生長、發育和繁殖等過程[11]。WAT在所有動物的體表和內臟中廣泛分布，按照部位可以分為皮下脂肪和內臟脂肪[12]。米色脂肪細胞存在于WAT中，它是一種介于棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞之間的一種細胞[13]，表現為多腔室的細胞，能表達少量的UCP1。

研究發現，棕色脂肪細胞產熱主要通過兩種途徑，即依賴于UCP1的產熱機制和非依賴于UCP1的產熱機制。經典的棕色脂肪激活方式依賴于UCP1的產熱作用，BAT受到寒冷、腎上腺素能系統等刺激促進UCP1轉錄，UCP1以解偶聯方式使得葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化產生的能量不是推動ATP合成，而是轉化為熱量釋放[14]。UCP1非依賴的產熱機制主要有4 種途徑，分別是Ca2＋循環產熱作用[15]、肌酸循環[16]、基于三酰甘油和脂肪酸之間的轉化機制、N-脂酰(基)氨基酸誘導途徑[5]。以上兩種產熱途徑均會直接或間接依賴WAT和BAT產熱相關基因表達的改變來發揮產熱作用，其具體產熱基因調控機制有待進一步研究。

1.2 WAT棕色化和BAT產熱相關活性因子

WAT棕色化和BAT激活產熱均有助于機體能量以熱量的形式散失，根據現有棕色脂肪細胞的2 種產熱機制研究，結合相關產熱和WAT棕色化轉變調節因子，總結歸納可能存在的產熱調控機制，具體如圖1所示。

1.2.1 WAT棕色化的調節因子

1.2.1.1 β3-AR

β3-AR主要存在于具有產熱功能的棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞中。β3-AR激動劑通過刺激WAT的脂解作用和BAT的產熱作用起到抗肥胖作用18]。β3-AR可以介導BAT產熱，增強嚙齒類動物BAT葡萄糖代謝活性，與嚙齒類動物不同，人類的棕色脂肪是通過刺激β2-AR而被激活[19]。苗瑩瑩等[20]對高脂喂養的肥胖小鼠模型注射促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），發現其能夠顯著增加BAT中PPARγ、UCP1、β3-AR蛋白以及mRNA表達，從而激活BAT產熱功能。β-胡蘿卜素可促進線粒體生物標志物的表達，刺激β3-AR和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK）信號通路及其下游信號分子SIRTs和激活轉錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2），從而誘導WAT褐變[21]。補骨脂異黃酮可通過活化SIRT1和β3-AR提高3T3-L1脂肪細胞WAT和BAT中米色或褐變特異性標記基因（包括CITED1、HOXC9、PGC-1α、PRDM16和UCP1）的表達水平，促進脂肪組織褐變[22]。

1.2.1.2 PGC-1α

PGC-1α除在BAT中高表達外，也能夠介導白色脂肪細胞褐變。PGC-1α可以輔助激活PPARγ，參與調節棕色脂肪細胞內UCP1表達及產熱，也可共活化其他轉錄因子，作用于機體器官如腦、肝臟、骨骼肌、心臟等，調節整體能量平衡[23]。PGC-1α通過依賴于環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的表達激活BAT產生熱量，而C/EBPβ可與PGC-1α啟動子區近端的cAMP反應元件結合，促進PGC-1α表達，介導白色脂肪細胞褐變[24]。

1.2.1.3 PPARγ

PPARγ是白色和棕色脂肪細胞分化的關鍵共調節因子，調節白色和棕色脂肪細胞中脂質的生成[25]。激活PPARγ可誘導WAT褐變，有研究發現，PPARγ激動劑羅格列酮處理體外培養的白色細胞能增加細胞線粒體總量、上調氧消耗、增強脂質氧化，進而誘導其褐變[26]。PPARγ可以通過翻譯后修飾來調節其相關功能，PPARγ的去乙?；欣谡T導WAT棕色化，從而提高胰島素敏感性，改善代謝異常。徐櫻溪[27]發現藥用植物黃連中的活性成分小檗堿可通過調節AMP活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）/SIRT1途徑去乙?；{節PPARγ，促進WAT的棕色化和BAT的產熱增加。

1.2.1.4 microRNA-196a

microRNA-196家族由人類基因組中的3 個位點編碼，即has-mir-196a-1、has-mir-196a-2和has-mir-196b。Mori等[28]報道，miRNA-196a通過靶向抑制同源盒基因C8 （homeobox gene C8，HOXC8）來調節WAT祖細胞的棕色脂肪生成，而HOXC8靶向抑制棕色脂肪生成信號C/EBP的表達，因此miRNA-196a可通過抑制HOXC8誘導WAT中的功能性棕色脂肪細胞生成。

1.2.1.5 維甲酸受體α

不同劑量的維甲酸（retinoic acid，RA）在培養物中可促進[29]或抑制[30]前脂肪細胞的脂肪生成，并可誘導培養的棕色脂肪細胞和肌細胞中UCP的表達[31-32]，RA給藥和長期補充VA可抑制嚙齒動物中脂肪組織瘦素的表達。Felipe等[33]研究了3 種不同劑量（10、50、100 mg/kgmb）的RA給藥對NMRI小鼠脂肪組織瘦素表達和循環瘦素水平的影響。結果表明，這3 種劑量 RA能降低NMRI小鼠體中WAT和BAT中瘦素的表達，并降低循環瘦素水平，但不影響脂肪組織質量的變化，RA對白色和棕色脂肪細胞培養物中瘦素表達有直接抑制作用。同時用維甲酸受體α（retinoid X receptor-α，RXRα）激動劑Ro 40-6055干預分化的3T3-L1白色脂肪細胞，結果發現，RXRα激活后能降低細胞瘦素mRNA豐度。從臨床角度來看，特定營養素的攝入對降低瘦素水平具有潛在意義。

1.2.1.6 SIRT1

有研究表明，SIRT1基因缺陷會加劇高脂飲食（highfat diet，HFD）誘導的肥胖小鼠的棕色脂肪功能障礙，即加重棕色脂肪白色化[34]。近些年研究也進一步證實SIRT1基因在機體WAT棕色化中發揮一定作用。Liu Xin等[35]研究發現，白術提取物處理除對凋亡相關因子重組蛋白（recombinant factor related apoptosis，FAS）表達無影響外，可提高關鍵產熱蛋白UCP1、SIRT1、PGC-1α和葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter4，GLUT4）的表達，降低SREBP-1C蛋白表達；而高劑量活性化合物白術內酯III（1.2 mg/kgmb）可促進UCP1、SIRT1、PPARγ、SREBP-1C和GLUT4的表達，降低FAS蛋白水平，進而調控小鼠WAT棕色化。

1.2.1.7 COX-2

COX是一種負責前列腺素生物合成的限速酶，以兩種亞型存在：組成型COX-1和誘導型COX-2[36]。冷暴露可誘導脂肪組織COX-2/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路，該通路對米色脂肪細胞的形成和WAT棕色化發揮關鍵作用[37]。Zhang Xia等[38]研究發現脂肪細胞哺乳動物雷帕霉素復合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1是通過CREB調控轉錄輔激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2）/COX-2/PG依賴性旁分泌機制來調節米色脂肪的形成，并且脂肪細胞COX-2/PG信號的激活可防止飲食引起的肥胖。Nakano等[39]發現，與野生型小鼠相比，長期HFD喂養的二酰甘油激酶ε基因敲除（diacylglycerol kinase epsilon knockout，DGKε-KO）小鼠中WAT質量顯著降低，并且響應葡萄糖激發的血糖譜改善，COX-2表達和米色脂肪細胞簇在DGKε-KO小鼠WAT中被誘導，表明米色脂肪細胞可促進長時間HFD喂養期間的能量消耗。給予塞來昔布（COX-2的選擇性抑制劑）可消除DGKε-KO小鼠UCP1米色脂肪細胞的出現。這些發現表明，在長期HFD喂養條件下，DGKε缺失可以COX-2依賴的方式促進內臟WAT重塑。

1.2.1.8 GLUT-4

GLUT-4是一種轉運載體，主要存在于脂肪組織和肌肉組織中。人體內棕色或米色脂肪的激活會增加基礎葡萄糖利用和胰島素刺激下的全身葡萄糖利用，這表明脂肪組織在葡萄糖調節中具有重要的生理作用。GLUT-4是脂肪組織中主要的胰島素敏感轉運蛋白，在非刺激條件下，它被分隔在細胞內囊泡中，當胰島素刺激對胰島素敏感的組織時，GLUT-4被轉運到細胞表面以增加葡萄糖攝入。Machado等[40]研究了經硫代葡萄糖金（aurothioglucose，AuTG）或谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）治療的胰島素抵抗型肥胖小鼠WAT亞細胞膜中的葡萄糖轉運蛋白（GLUT1和GLUT4）。結果發現，10 min后，體內胰島素刺激（0.75 U/kg）使肥胖小鼠WAT基礎GLUT-4含量降低40%（P＜0.001），從而減少了葡萄糖的攝入。奇亞籽能恢復富含蔗糖飲食喂養的大鼠中磷酸化絲氨酸/蘇氨酸激酶（phosphorylated Akt，pAKT）的表達模式，并調節GLUT-4水平[41]。β-谷維素可通過增加GLUT-4表達來減輕肥胖大鼠骨骼肌中的胰島素抵抗[42]。

1.2.2 BAT產熱相關活性因子

1.2.2.1 UCP1

BAT是由UCP1介導的代謝產熱位點，是肥胖癥治療干預的靶標[43]。UCP1是一種分子質量為32 kDa的線粒體轉運蛋白，在線粒體內膜中發現。UCP1也是一種質子載體，由游離脂肪酸激活，可引導質子穿過線粒體內膜從而發生泄漏，使褐色脂肪細胞中的線粒體產熱耗能[44]，最終導致能量以熱量的形式耗散[45-46]。

UCP有5 大類：UCP1～UCP5。UCP1主要存在于BAT中，UCP2廣泛分布于組織器官中（包括BAT和WAT）[47]，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中樞神經系統中。在BAT中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP的作用主要是調控線粒體合成ATP與產熱，調節細胞呼吸及NAD＋/NADH比例，抑制活性氧的生成[48]。一般條件下，UCP1僅在BAT中表達，但是長時間的冷暴露或β3-腎上腺素刺激可以激活WAT中米色脂肪細胞的募集，米色脂肪細胞在棕色化過程中表達UCP1以產生熱量。張文穎[49]使用黑枸杞花青素、冷刺激及花青素與冷刺激結合處理C57BL/6小鼠，發現與空白組相比，這些處理均能顯著提高小鼠BAT中UCP1的表達水平（P＜0.05）。熊燕[50]以絲氨酸/蘇氨酸激酶（liver kinase b1，Lkb1）基因敲除小鼠（Ad-Lkb1 KO小鼠）為對象，研究Lkb1基因在棕色脂肪產熱和機體能量代謝的作用，發現Lkb1可顯著增加小鼠BAT的質量，上調產熱基因UCP1在BAT中的表達，其可能的作用機制是特異性敲除脂肪組織Lkb1、誘導CREB調節轉錄輔激活因子3（CREB regulated transcription coactivator 3，CRTC3）從細胞質易位到細胞核、與CEBP轉錄因子的蛋白質相互作用和增強C/EBP對UCP1的轉錄調控。Reyad-Ul-Ferdous等[51]通過計算機模擬研究揭示了甘草酸能通過與蛋白質的相互作用降低棕色脂肪細胞ATP產生，同時增加UCP1基因的表達。

1.2.2.2 PRDM16

PRDM16是相對分子質量為1.4×105的鋅指蛋白，其編碼的產物是一種特異性轉錄調控因子[52]，可控制BAT的分化和從WAT到米色脂肪組織的轉變[53-54]。PRDM16具有抑制白色脂肪細胞形成和促進棕色脂肪細胞形成的作用，PRDM16通過增加線粒體生物發生和激活幾種轉錄因子使米色細胞棕色化[55]，PRDM16從棕色脂肪前體中流失會導致棕色脂肪損失[56]。有學者發現，黑枸杞花青素與冷刺激綜合處理可以提高小鼠BAT相關因子PRDM16的表達水平（P＜0.01）[57]，天然化合物吳茱萸次堿可通過激活AMPK-PRDM16軸促進白色脂肪細胞褐變[58]。PRDM16可與PPARγ和鋅指蛋白516（zinc finger protein，ZFP516）形成轉錄復合物，上調UCP1和其他產熱基因的表達[59-60]。研究表明，PRDM16基因與肥胖密切相關[61-62]，小鼠WAT中PRDM16的表達增加可促進米色脂肪細胞發育并抑制代謝疾病[63]。

1.2.2.3 PGC-1α

PGC-1α是線粒體生成中最關鍵的輔助轉錄因子，通過調節線粒體氧化磷酸化影響骨骼肌和脂肪代謝，還能調控棕色脂肪中許多產熱基因的表達[64]，調節脂肪組織中線粒體代謝可能是治療肥胖的有效輔助手段[65]。有研究表明，游泳運動能抑制生長后期大鼠肩胛部位棕色脂肪質量的下降，并促進其PGC-1α高表達。Kajimura等[66]研究發現PGC-1α可以替代PRDM16/C-端結合蛋白（C-terminal-binding protein，CtBP）復合物中的CtBP-1和CtBP-2激活棕色脂肪基因。

1.2.2.4 C/EBPβ

C/EBPβ是腹股溝白色脂肪（inguinal white adipose tissue，iWAT）和附睪白色脂肪（epididymal white adipose tissue，eWAT）中參與脂肪細胞分化和褐變的許多轉錄因子的主調節因子。C/EBPβ可與PRDM16結合，促進棕色脂肪細胞分化。C/EBPβ與PRDM16共表達誘導成纖維細胞向棕色脂肪細胞分化[67]。Lee等[67]發現C/EBPβ敲低幾乎完全消除了小泛素修飾特異性蛋白酶2（sentrinspecific protease 2，SENP2）-aKO誘導的棕色脂肪細胞特異性基因表達的增加，包括UCP1、PGC-1α和PRDM16。C/EBPβ可以通過調節C/EBPβ的類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修飾來控制白色和米色或米色樣脂肪細胞之間的分化方向，SENP2-C/EBPβ-HOXC10軸在介導iWAT棕色化中起關鍵作用。

1.2.2.5 BMP7

間充質干細胞是白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞共同的來源，即間充質干細胞在不同的調節因子作用下，可以向白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞分化。BMP7可以促進白色脂肪生成、棕色脂肪細胞分化和產熱。BMP7是間充質干細胞向棕色脂肪細胞分化的強有力誘導分子，若BMP7表達增強，則分化為棕色脂肪細胞[68]。在用重組蛋白或編碼BMP7的腺病毒載體治療小鼠的短期研究中，BMP7已被證明可通過誘導非顫抖產熱來提高能量消耗。Casana等[69]用肝導向腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）-BMP7載體治療高脂肪飲食喂養的小鼠和ob/ob小鼠，發現BMP7濃度的升高導致WAT棕色化和BAT的激活，增加能量消耗，并逆轉WAT肥大、肝臟脂肪變性、WAT和肝臟炎癥，最終導致體質量和胰島素抵抗的正常化。

1.2.2.6 miRNAs

miRNAs是長18～25 nt的非編碼RNA，某些miRNAs在棕色脂肪細胞分化中起重要作用。miRNAs是通過轉錄后方式調節基因表達的關鍵組成部分。miRNAs可以控制脂肪生成中的關鍵代謝過程如脂肪細胞脂肪沉積，分化和棕色脂肪形成[70]。高度保守的RNaseIII核糖核酸內切酶和DiGeorge綜合征危象區基因8（DiGeorge syndrome critical region gene 8，dgcr8）是miRNAs生物合成的關鍵調節因子，分別是形成WAT和BAT的必要物質[71-72]。Walden等[73]研究表明，miR-455表達上調有利于棕色脂肪細胞分化[74]。miR-133已被證明可通過靶標PRDM16在棕色脂肪分化中起關鍵作用[75]。有研究揭示了miR-155可以通過靶向C/EBPβ促進棕色和米色脂肪細胞形成[76]。Gong Tao等[77]在初步培養的新生幼犬棕色脂肪細胞中進一步研究了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化中的作用，測定了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化過程中的表達水平。結果表明，隨著PPARγ、C/EBPα等成脂標志物的表達，miR-146α-5p在成脂過程中表達顯著上調，而在BAT分化過程中呈下調趨勢。

1.2.2.7 SREBP-1c

SREBP-1c主要是通過激活PPARγ來間接促進BAT產熱。SREBP-1c在成纖維細胞、脂肪細胞、肝細胞和轉基因小鼠肝臟中，不僅調節葡萄糖、脂肪酸和三酰甘油代謝關鍵基因的表達，在肝細胞中也能替代胰島素以誘導胰島素靶基因如葡萄糖激酶基因和脂肪酸合酶基因的轉錄。李婭雯等[78]在HFD小鼠模型中發現，SREBP-1c能通過激活PPARγ降低游離脂肪酸的氧化速率，提高FAS活性，姜酚可通過下調轉錄因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表達量降低，抑制脂肪酸的合成。

2 調控機體WAT和BAT的活性成分食物來源

目前已經發現或合成了許多棕色和米色脂肪細胞的激活劑，如藥理激活劑米拉貝隆[79]、西布曲明、氟西汀和羅格列酮[80]，以及營養激活劑綠原酸[81]、辣椒素[82]、白藜蘆醇[83]、姜黃素[84]、類胡蘿卜素[85]和花青素[49]。然而，一些藥理學激活劑對人體有不良的副作用（如米拉貝隆可以提高心率和血壓），因此對新型營養激活劑的研究顯得尤為重要[86-87]。

2.1 谷物類

谷物是滿足人類日常營養需求的主食，其功能性成分如膳食纖維、多酚和維生素等能夠有效參與機體能量代謝，全谷物中活性成分如酚酸、氰基-3-葡萄糖苷、膳食纖維、玉米黃質、葉黃素、植酸、蘆丁和二十八烷醇，對棕色脂肪細胞的活性和白色脂肪細胞棕色化都有積極的影響，這些作用主要體現在棕色和白色脂肪細胞的發育、分化和產熱過程中[47]。

Aiassa等[41]評估富含α-亞麻酸的奇異籽給藥對富含蔗糖飲食（sucrose-rich diet，SRD）喂養大鼠附睪、腹膜脂肪組織中有關WAT重塑、脂肪分解的影響。結果表明，奇異籽能減小SRD飲食喂養大鼠的脂肪細胞體積，增加脂質含量和附睪、腹膜WAT中膠原蛋白的沉積。

綠原酸（5-O-咖啡酰基奎寧酸）是羥基肉桂酸的衍生物，在小麥、玉米和大蒜中被發現[89-90]。據報道，用綠原酸（10、30 μmol/L和50 μmol/L）處理成熟的棕色脂肪細胞，發現其可通過上調產熱相關基因的表達、增加線粒體的質子泄漏、減少ATP的產生、刺激線粒體的合成，增強棕色脂肪細胞的UCP1依賴性產熱作用[91]。

亞油酸（linoleic acid，LA）具有降血脂、促進細胞生長、減肥、調節免疫等生物活性[92]。Brodie等[93]研究報道，共軛亞油酸（conjugated linoleic acid，CLA）可抑制細胞增殖，在細胞分化誘導期不影響細胞數目但抑制細胞分化，其作用與CLA劑量有關。馬宏峰[94]研究發現，LA能抑制HFD小鼠體質量增加，降低血清中總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇水平，提高高脂小鼠血清脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝脂酶和總脂酶活性，從而影響脂質代謝。

2.2 藥食同源的食材

目前研究發現，有藥食同源價值的食材具有改善高血糖以及高血脂的作用，在抵抗肥胖和糖尿病等代謝性疾病中顯現出重要作用，但其對BAT的調控機制鮮有系統的報道。

黑枸杞花青素可以誘導小鼠WAT棕色化，降低小鼠體質量，改善小鼠血脂水平及調節脂代謝[57]。張文穎[49]研究發現黑枸杞花青素可激活AMPK/乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC1）信號通路，抑制ACC1的表達，抑制FA的合成和氧化，減少脂質沉積，促進WAT棕色化，可對肥胖的治療發揮作用。研究發現，花青素可能對高海拔環境下抑制由HFD誘導的肥胖和促進動物WAT棕色化起協同作用，進一步通過小鼠實驗發現花青素是通過抑制解整合素金屬蛋白酶17（A disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17）激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路，從而促進WAT 棕色化、抑制脂質沉積[95]。黃芪具有抗腫瘤[96]、抗氧化并能清除自由基[97]、抗動脈粥樣硬化等作用[98]。刺芒柄花素是黃芪促進產熱的關鍵組分，也是黃芪的功效組分，Nie Tao等[99]研究發現，刺芒柄花素通過激活PPARγ，PPARγ和RXRα形成異質二聚體，異質二聚體與UCP1的啟動子區域結合后共激活UCP1轉錄，促進脂肪細胞產熱。有學者通過探究刺芒柄花素對UCP1基因敲除細胞或小鼠的干預作用，證明了刺芒柄花素是通過UCP1依賴的方式促進棕色脂肪細胞產熱及細胞呼吸[100]。沙棘果油提取物可以控制黃金敘利亞倉鼠體質量和脂肪組織質量，緩解脂肪堆積，可影響AMPK和Akt通路中關鍵基因的表達，促進AMPK和Akt蛋白的磷酸化[101]。Akt最重要的生理功能之一是刺激葡萄糖攝取以響應胰島素[102]，AMPK可以激活PI3K/Akt信號通路，導致糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3 β，GSK3β）的特定亞型失活，從而增強谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）的表達并調節葡萄糖轉運活性[103]。烏梅丸主要由藥食同源材料烏梅肉組成，烏梅丸通過抑制Toll樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3）/白細胞介素6（interleukin，IL-6）/Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）/信號傳導及轉錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途徑抑制白色脂肪細胞的肥大和增生，通過激活BMP7/Smad1/5/9通路促進BAT產熱[104]。樺樹茸作為中藥中的一種藥食同源的真菌，提取物能明顯激活小鼠棕色脂肪，使脂肪細胞變小數目增多，WAT出現棕色化，UCP1及產熱相關蛋白表達上調[105]。

2.3 果蔬

檸檬烯主要存在于柑、甜橙、檸檬、橘、葡萄柚等水果中，Lone等[106]發現檸檬烯通過激活β3-AR和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路促進UCP1表達，使3T3-L1細胞棕色化。經辣椒素活化后的瞬時受體電位香草醛亞家族1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）受體可通過調節PPARγ和SREBP-1的表達抑制脂肪細胞的分化，這一過程可能與TRPV1對細胞內Ca2＋濃度的調控有關[82]。從芒果中提取的芒果苷（mangiferin，MF）可以改善肥胖，常并被用作抗氧化劑、抗炎劑、抗菌劑和抗癌藥物。MF能增加棕色脂肪細胞分化過程中的耗氧量，增加線粒體DNA量，改善線粒體呼吸功能[107]。Rahman等[108]發現MF可通過抑制PTEN誘導假定激酶1-泛素蛋白連接酶（PTEN induced putative kinase 1-parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase，PINK1-PRKN）介導人微管相關蛋白輕鏈3B依賴性的線粒體自噬，在C3H10T1/2間充質干細胞中誘導形成棕色或米色脂肪，進一步研究發現MF通過激活C3H10T1/2間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）中的β3-AR依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）-p38 MAPK信號誘導褐變。蘆丁是一種從蕓香葉、西紅柿和蕎麥等植物中提取的黃酮醇糖苷，具有廣泛的藥理活性，包括抗氧化、抗炎和抗糖尿病作用[109-110]。蘆丁能夠誘導WAT棕色化、促進BAT活化，這與AMPK通路密切相關[111]。反式白藜蘆醇是一種存在于紅葡萄皮、藍莓、覆盆子、桑葚和花生中的天然多酚化合物，其被靶向的納米顆粒包被遞送后能選擇性地與脂肪干細胞上的糖化位點缺陷的聚糖受體結合，促進脂肪干細胞棕色化[112]。

3 利用白色和棕色脂肪組織對機體疾病的調控

肥胖、脂肪肝、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病都是由過量食用引起的代謝性疾病。現有的藥物分子有副作用，并導致其他疾病的發展（奧利司他引起血管性水腫和月經紊亂，醋酸甲地孕酮引起高血壓和失眠）。通過增強脂質消耗和增加非顫抖產熱可能是針對肥胖或與肥胖相關的代謝紊亂的有利治療策略。棕色脂肪既能促進能量消耗，改善機體代謝，又可以調節內分泌，現已成為治療代謝疾病的新靶點。

3.1 預防和治療肥胖

肥胖困擾著超過40%的美國成年人，它與包括2型糖尿病、心血管疾病，甚至一些癌癥在內的多種疾病相關[113-114]。雖然體育鍛煉能夠增加一定的能量消耗，但并不足以引起體質量下降。棕色和米色脂肪細胞的激活可使耗能增加、體質量減輕以及胰島素敏感性增加[115]。AMPK是治療糖尿病和肥胖的分子靶點[116]，一些天然產物，如蟲草素和白藜蘆醇，可通過激活AMPK途徑誘導WAT棕色化并改善肥胖[117-118]。有研究發現花青素可以通過增加人體脂肪細胞中脂肪素表達和胰島素敏感性來控制肥胖[119]。紫玉米花青素給藥（400 mg/kgmb）可顯著降低HFD小鼠的體質量、附睪脂肪量、總膽固醇和總甘油三酯水平，下調PPARγ、C/EBPα和SREBP-1c的表達，同時上調PPARα、PGC-1α、PRDM16和FGF21的表達，誘導肝臟AMPK活化從而導致脂肪酸合酶的減少和脂肪酸氧化的增加[120]。富含阿魏酸和花青素的玉米可通過調節TLR和AMPK信號通路來預防肥胖，減少脂肪生成和脂肪炎癥，促進能量消耗[121]?；ㄇ嗨?3-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside chloride，C3G）是一種廣泛分布于人類飲食中的花青素化合物，可通過增加線粒體生物發生和功能來促進BAT和iWAT的產熱和能量消耗，保護小鼠免受HFD導致的肥胖[122]。葡萄籽粉（grape seeds powder，GSF）能降低肥胖小鼠的體質量增加、肝脂水平和部分血清生化水平，增加肥胖小鼠BAT的能量消耗和產熱，影響UCP1和WAT中的其他代謝相關基因的表達，可預防C57BL/6J小鼠飲食誘導的肥胖[123]。富含多酚的無花果果皮和種子粉末可防止HFD消耗引起的體質量增加和肥胖，降低血漿瘦素濃度，激活BAT，增加UCP1、PPARγ和PGC-1α基因表達水平[124]。獼猴桃種子油（kiwi seed oil，KSO）作為獼猴桃加工的副產品，富含不飽和脂肪酸，Qu Linlin等[125]研究發現連續補充12 周KSO可顯著降低肥胖C57BL/6小鼠體質量、腹股溝脂肪組織質量，增加產熱相關基因（PPARγ、UCP1、PGC-1α和PRDM16）表達，顯著降低厚壁菌與擬桿菌屬比例，有助于改善肥胖。因此，誘導WAT向BAT轉化和激活BAT已成為治療肥胖癥等代謝疾病的新策略。

3.2 糖尿病

2型糖尿病是由于胰島素抵抗導致持續的髙血糖、影響胰島素的分泌而引起的[126]，可引發一系列并發癥如慢性肝病[127]。近年許多研究表明，生物活性因子能通過調節BAT來實現降血糖的作用，為此深入探討BAT和糖尿病的調節機制有助于新型糖尿病食療因子的發掘，進而控制糖尿病的發病率。有研宄發現BAT移植可改善小鼠的葡萄糖耐量及胰島素抵抗，對糖尿病的預防和治療有一定的積極作用[128]。樺樹茸提取物對于HFD聯合鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的2型糖尿病小鼠血糖和血脂具有一定的改善作用[108]。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最嚴重的并發癥之一。蔡迎迎[129]使用HFD聯合STZ誘導2型糖尿病小鼠后，采用BAT移植或者給予β3-AR激動劑激活了內源性BAT，釋放的脂肪因子激活了下游AMPK-SIRT1-PGC1α信號通路，從而改善了糖尿病引發的腎炎等腎臟疾病。Xu Ruodan等[130]構建了一個以肽為基礎的高密度脂蛋白（peptide-based high-density lipoprotein，pHDL）微流體，在T2DM實驗模型中，pHDL可以激活BAT，有助于對血脂異常和高血糖的治療。葛根芩連湯通過激活PPARα/RXRα和SIRT1信號通路促進由高脂喂養加小劑量STZ誘導的糖尿病大鼠肩胛BAT分化成熟，增加能量消耗，有助于減輕機體糖脂代謝紊亂、改善糖尿病癥狀[131]。

4 結 語

目前功能活性因子通過UCP1依賴和非依賴2 種途徑調控脂肪組織產熱，涉及到的產熱基因調控機理主要是功能因子干預后通過直接或間接作用調控WAT棕色化基因β3-AR、PGC-1α、PPARγ、MicroRNA-196a、RXRα、SIRT1、COX-2、GLUT-4和BAT產熱基因UCP1、PRDM16、PGC-1α、C/EBP、BMP7、miRNAs、PPARγ在機體脂肪代謝和能量代謝中的表達，使機體脂肪組織以熱量的形式消耗，表現出代謝平衡的狀態。

生物體若長期處于一種能量代謝失衡的狀態，就會引發肥胖、內分泌紊亂等癥狀，通過藥物或外界刺激激活BAT組織，增強BAT的活性，能為能量失衡引發的代謝性疾病提供潛在的治療方法。近年來對BAT的多數研究主要集中在如何將WAT轉化為BAT、如何激活BAT或者增強其活性，但對BAT新型營養激活劑的研發還有待深入研究[132]。進一步挖掘促進WAT棕色化、激活BAT和米色脂肪的生物活性因子也將成為開發預防和治療代謝性疾病食療因子的新途徑。

目前，關于食品中生物活性因子對WAT棕色化和BAT的激活研究處于探索階段?，F有研究表明，影響BAT功能的因素較為復雜，探究新型食療因子激活劑作為BAT的激活靶點進行靶向識別有一定的難度，故而開發食品中功能活性成分作為治療能量代謝方面疾病的新型營養激活劑，仍有較大難度，但以BAT為靶向治療代謝紊亂征對肥胖、糖尿病等代謝性疾病的臨床研究具有非常重要的意義，有待深入探索WAT棕色化或BAT激活通路中關鍵產熱標志性分子蛋白及基因水平的表達，進一步驗證并明確食品中功能活性因子對機體BAT功能的影響及具體作用機制，能為肥胖及其相關代謝性疾病的防治提供新的科學依據。