坦索羅辛治療前列腺肥大的療效及安全性研究進(jìn)展

王強(qiáng)（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

良性前列腺增生癥（BPH）是老年男性中最常見的良性腫瘤之一，隨著年齡的增長，對于許多男性來說，BPH是一個日益嚴(yán)重的生活質(zhì)量問題。根據(jù)國際前列腺癥狀評分（IPSS）大于7的標(biāo)準(zhǔn)，大約四分之一的45歲以上男性受到BPH的影響，BPH發(fā)展的高峰年齡是63-65歲[1]，而70歲以上男性的患病率接近40%[2]。目前治療BPH的方法包括改善或根除癥狀、逆轉(zhuǎn)疾病的并發(fā)癥以及預(yù)防額外的后遺癥等。藥物治療選擇包括非那雄胺和α-腎上腺素拮抗劑，主要的手術(shù)治療選擇是經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)。第二代突觸后α1-腎上腺素能拮抗劑包括哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪，已經(jīng)取代了第一代突觸后α1-和突觸前α2-受體的非選擇性拮抗劑，例如苯氧苯甲胺。突觸后α1-腎上腺素能拮抗劑不會使患者產(chǎn)生心動過速，與非選擇性α-腎上腺素能拮抗劑相比，安全性較高[3-4]。本研究通過對近幾年有關(guān)坦索羅辛治療前列腺肥大的療效及安全性進(jìn)行綜述，以為該藥物今后在前列腺肥大患者中的應(yīng)用提供參考。

1 坦索羅辛的藥理學(xué)和藥效學(xué)

坦索羅辛被認(rèn)為是一種前列腺特異性突觸后α1A腎上腺素能受體拮抗劑，因為它對α1A腎上腺素能受體亞型的親和力遠(yuǎn)高于前列腺、膀胱頸和尿道中的α1B受體。在體外，前列腺選擇性比（定義為α1A受體與α1B受體的結(jié)合親和力之比）對于坦索羅辛為29，但對于哌唑嗪、特拉唑嗪或多沙唑嗪為＜1。因此，與其他第二代α1-腎上腺素能受體拮抗劑相比，坦索羅辛引起低血壓或加劇抗高血壓藥物降壓作用的可能性較低。抑制前列腺和膀胱頸中的α1A受體會導(dǎo)致平滑肌松弛，從而增加膀胱的尿液流出量。坦索羅辛還抑制α1D受體，其占比在前列腺α1受體中＜30%[5]。然而，這些α1D受體在產(chǎn)生尿道梗阻癥狀中的作用尚不清楚。過量服用坦索羅辛的主要問題是引起低血壓，盡管坦索羅辛對α1B受體的親和力較低，但大劑量使用可能會導(dǎo)致受體選擇性喪失。El-Adawy MS[6]等人報道了一名急性攝入3.2mg坦索羅辛的患者，唯一的癥狀是頭痛，但是大劑量攝入的其他副作用報告尚未發(fā)現(xiàn)。

坦索羅辛作為改良的緩釋制劑在市場上銷售，主要原因是其峰值吸收時間慢和作用持續(xù)時間長。該制劑的表觀半衰期為14-15小時，是坦索羅辛靜脈或速釋制劑半衰期的兩倍[7]。允許每天給藥一次，并且在整個給藥間隔期間患者的血清濃度更恒定，進(jìn)一步降低了血管不良反應(yīng)的可能性。在禁食狀態(tài)下，約90%的劑量在口服后被吸收。食物會使達(dá)到血清峰值濃度的時間延遲2-3個小時，并使坦索羅辛吸收的總百分比降低30%[8-9]。因此，隨餐服用坦索羅辛?xí)菇o藥間隔期間產(chǎn)生更恒定的血清藥物濃度。因此，相關(guān)文獻(xiàn)報道建議患者在每天用餐后30分鐘再服用坦索羅辛，以獲得較好的治療效果。

坦索羅辛可廣泛分布于所有細(xì)胞外液和許多器官中，包括但不限于腎臟、前列腺、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和膽囊。99%的坦索羅辛?xí)c蛋白質(zhì)結(jié)合，在肝功能障礙患者中，坦索羅辛的游離濃度和清除率沒有顯著改變。因此，有學(xué)者不建議肝功能障礙患者減少劑量。坦索羅辛通過肝細(xì)胞色素P450酶CYP2D6和CYP3A4進(jìn)行廣泛代謝，并轉(zhuǎn)化為無活性的水溶性代謝物，經(jīng)腎臟排泄。Seidensticker M[10]等人在給4名健康志愿者服用常規(guī)劑量后，75%作為代謝物在尿液中回收，＜10%作為母體藥物在尿液中回收，21%在糞便中發(fā)現(xiàn)。Duan Y[11]等人在推薦用于治療BPH的常用劑量中，＞65歲或腎功能不全的患者無需減少劑量。

2 坦索羅辛的短期療效研究進(jìn)展

Abrams[12]等人在313名有中度BPH癥狀的患者中比較了坦索羅辛與安慰劑的療效和安全性，在這項多中心、雙盲研究中，296名患者以近似2∶1的比例隨機(jī)分配，分別接受固定劑量的坦索羅辛0.4mg口服，及服用安慰劑，每天一次，持續(xù)12周。盡管有313名患者參加了研究，但在安慰劑對照的篩選期，有17名受試者在隨機(jī)分組前退出，有198名可評估的坦索羅辛治療患者和98名安慰劑治療患者。20名患者在隨機(jī)分組后因不良反應(yīng)、無反應(yīng)、違反方案和其他原因而退出研究。與安慰劑治療的患者相比，接受坦索羅辛治療的患者的尿流峰值增加更多，分別為1.4mL/sec和0.4mL/sec（P＜0.05）。與安慰劑相比，接受坦索羅辛治療的患者中，Boyarsky癥狀評分至少降低25%的比例更高，分別為67%和44%（P＜0.001）。與基線或安慰劑治療的患者相比，坦索羅辛治療的患者因低血壓、暈厥或心律失常引起的不良反應(yīng)數(shù)量沒有差異。每天一次口服坦索羅辛0.4mg被認(rèn)為能更有效地緩解BPH癥狀，與安慰劑相比，產(chǎn)生的不良反應(yīng)與安慰劑沒有差異。該研究的局限性包括坦索羅辛的固定劑量和研究持續(xù)時間短，且具有輕度BPH癥狀的患者也被納入研究，這些患者通常不被認(rèn)為是藥物治療的合適人選。

Kaplan SA[13]等人對756名隨機(jī)接受坦索羅辛0.4mg、坦索羅辛0.8mg或安慰劑的患者進(jìn)行了類似的安慰劑對照、多中心、雙盲、對照臨床試驗，比例為1∶1∶1。隨機(jī)接受坦索羅辛0.8mg的患者從0.4mg開始；在將劑量增加到0.8mg之前，他們保持較低劑量一周治療。經(jīng)過一周的安慰劑磨合期后，患者接受了12周的治療。與安慰劑組（51%）相比，兩個坦索羅辛治療組中更大比例的患者（在0.4mg和0.8mg坦索羅辛組中分別為70%和74%）的AUA癥狀評分改善了25%。坦索羅辛治療患者的峰值尿流率平均增加分別為1.75mL/sec和1.79mL/sec，而安慰劑治療患者為0.52mL/sec。與安慰劑組（21%）相比，尿流率峰值改善了30%的患者中，坦索羅辛治療組的比例更高：坦索羅辛0.4mg組為31%，坦索羅辛0.8mg組為36%，這與藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度一致。這項研究的主要局限性是138名患者未能完成研究，其中71名患者因不良反應(yīng)而退出。而這些退出的患者大多數(shù)都在坦索羅辛組中，他們的數(shù)據(jù)未包括在不良反應(yīng)評估中。

Su S[14]等人報告了兩項多中心、雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析結(jié)果，這些研究中包括了峰值尿流率為4-12mL/sec且Boyarsky癥狀評分為6分（滿分27）的患者。兩周后，在安慰劑磨合期，193名患者隨機(jī)接受安慰劑治療，382名患者每天口服坦索羅辛0.4mg，持續(xù)12周。與安慰劑組患者相比，接受坦索羅辛治療的患者峰值尿流率增加更大，分別為1.6mL/sec和0.6mL/sec（P＜0.002）。這種改善發(fā)生在治療的第4周。與安慰劑組患者相比，接受坦索羅辛治療的患者的PVR也有更顯著的降低，分別為23%和13.8%（P＜0.05）。與安慰劑組患者相比，接受坦索羅辛治療的患者在Boyarsky癥狀評分方面有更大程度的降低（P＜0.001）。總的來說，坦索羅辛沒有產(chǎn)生臨床上顯著的血壓下降，也沒有產(chǎn)生低血壓或頭暈癥狀，其血管不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)。

上述坦索羅辛短期療效和安全性研究的結(jié)論表明，與安慰劑相比，坦索羅辛0.4mg和0.8mg在減少排尿癥狀方面更有效。此外，與其他α-腎上腺素能拮抗劑的歷史數(shù)據(jù)相比，坦索羅辛的療效優(yōu)于特拉唑嗪5-10mg每日一次口服和多沙唑嗪2-4mg每日一次口服。然而，與第二代α-腎上腺素能拮抗劑相比，坦索羅辛起效更快，大部分患者在治療第一天后癥狀有所改善，峰值效應(yīng)出現(xiàn)在一周內(nèi)，這與達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度平行。由于該藥物對α1A受體具有選擇性，因此無需調(diào)整劑量即可避免首劑暈厥或其他心血管不良反應(yīng)。

3 坦索羅辛的長期療效研究進(jìn)展

在III期多中心雙盲研究的長期實驗中，Yamanishi T[15]等人對中度BPH患者長期使用坦索羅辛0.4mg和0.8mg與安慰劑進(jìn)行了評估。該研究的目的是評估連續(xù)使用坦索羅辛的療效和安全性，具有中度至重度BPH癥狀的患者，即峰值尿流率為4-15mL/sec且AUA癥狀評分為13分的患者被納入研究。400名可評估患者按1:1:1比例被隨機(jī)分配到坦索羅辛0.4mg組、坦索羅辛0.8mg組和安慰劑組中。結(jié)果顯示服用坦索羅辛0.4mg（40%）和0.8mg（39%）且峰值尿流率增加30%的患者百分比高于安慰劑患者（22%；P＜0.05）。結(jié)果顯示，坦索羅辛0.4mg治療組中81%的患者、坦索羅辛0.8mg治療組中78%的患者以及安慰劑治療組中59%的患者的AUA癥狀評分降低了25%。所有上述癥狀評分的改善都具有統(tǒng)計學(xué)意義。在研究期間和結(jié)束時對直立性低血壓和生命體征的測試表明，治療組和安慰劑組之間沒有顯著差異。此外，在對患有高血壓的患者進(jìn)行的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，他們可能對坦索羅辛的降壓作用更敏感，但未觀察到具有臨床意義的作用。然而，射精障礙（主要是逆行射精）是坦索羅辛對膀胱頸作用的預(yù)期表現(xiàn)，更常發(fā)生在接受坦索羅辛治療的患者中，并且似乎與劑量有關(guān)；接受坦索羅辛0.8mg治療的患者中有26%出現(xiàn)了射精障礙，接受坦索羅辛0.4mg治療的患者中有10%出現(xiàn)了射精障礙，而服用安慰劑的患者中這一比例為0。作者得出結(jié)論，超過53周的坦索羅辛治療能持續(xù)改善BPH患者的峰值尿流率和排尿癥狀。這項研究的主要局限性在于，在400名可評估患者中，只有323名完成了安全性分析，83名患者因不良反應(yīng)而中止試驗，這可能會影響最終的研究結(jié)果。此外，還有12名患者因不遵守協(xié)議而退出研究。

Zhang Z[16]等人對244名BPH患者選擇繼續(xù)服用坦索羅辛0.4mg，每天一次，持續(xù)60周。在長期隨訪中，坦索羅辛顯示峰值尿流率和總Boyarsky癥狀評分持續(xù)改善。然而，需要注意的是，在接受坦索羅辛治療的患者中，射精異常和頭暈的發(fā)生率分別為5.3%和5.7%。此外，20名患者（8%）因不良反應(yīng)而中止研究。坦索羅辛的停藥率低于之前公布的特拉唑嗪停藥率（15%）。然而，尚不清楚坦索羅辛的停藥率是否會隨著隨訪時間的延長，或者是否使用更大的日劑量（＞0.4mg）而增加。Chung JH[17]等人在另一項長期觀察性研究中描述了516名BPH患者，以評估坦索羅辛每天一次，口服0.4mg，為期三年的安全性和有效性。這雖然不是一項對照比較研究，但在研究結(jié)束時，坦索羅辛對患者產(chǎn)生了較好的治療效果，但有16%的患者因副作用（包括頭暈和射精異常）而停用坦索羅辛。這些研究表明，坦索羅辛可使峰值尿流率和排尿癥狀持續(xù)改善長達(dá)15個月，甚至可能長達(dá)三年，而患者的耐受性尚可。

4 坦索羅辛不良反應(yīng)和藥物相互作用

與其他α1-腎上腺素能拮抗劑相比，坦索羅辛產(chǎn)生的血管不良反應(yīng)較少，包括頭暈、眩暈、首劑暈厥和體位性低血壓。這歸因于坦索羅辛對前列腺α1A受體的特異性。在引用的臨床研究中，與安慰劑治療的患者相比，接受坦索羅辛治療的患者的血壓或心率沒有發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化。高血壓控制良好或控制不佳的患者在心血管參數(shù)方面對坦索羅辛和安慰劑的反應(yīng)相似。Rosen RC[18]等人通過比較36名患者在抗高血壓藥物的維持劑量方案中添加坦索羅辛或安慰劑的效果，確定坦索羅辛不會增強(qiáng)硝苯地平、依那普利和阿替洛爾的降壓作用。12名服用硝苯地平（平均劑量為49mg/d）時高血壓得到良好控制的患者被隨機(jī)分配接受坦索羅辛或安慰劑治療兩周。接受坦索羅辛治療的患者每天口服一次0.4mg，持續(xù)7天，然后每天口服一次0.8mg，持續(xù)7天。同樣的藥物治療方案用于12名高血壓患者，使用依那普利（平均劑量12mg/d）控制良好，另外12名患者使用阿替洛爾（平均劑量50mg/d）控制。在每組患者中，坦索羅辛均未對血壓或心率產(chǎn)生具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著變化。因此，根據(jù)這項研究的結(jié)果，當(dāng)這些藥物同時服用時，不會發(fā)生臨床上明顯的藥物相互作用。盡管本研究存在局限性，包括樣本量小、分析能力低和持續(xù)時間短，但坦索羅辛的包裝標(biāo)簽并未包含針對這些藥物組合的警告聲明。包裝說明書還指出，坦索羅辛可以添加到地高辛或呋塞米治療中，無需調(diào)整劑量，以避免低血壓[19]。這不同于同時給予特拉唑嗪和多沙唑嗪，這些藥物在與其他抗高血壓藥物一起使用時需要相當(dāng)謹(jǐn)慎。開始使用特拉唑嗪或多沙唑嗪時，通常需要減少抗高血壓藥物劑量或調(diào)整抗高血壓藥物治療方案。

由于坦索羅辛不會引起體位性低血壓，因此可以在一天中的任何時間段服用。這與其他第二代α1-腎上腺素能拮抗劑不同，后者被推薦用于睡前給藥，以避開患者最有可能出現(xiàn)血清濃度峰值、發(fā)生頭暈和低血壓的時間段。此外，坦索羅辛不需要將劑量緩慢滴定到通常的維持劑量，這對患者來說更方便，需要的監(jiān)測更少，并且起效更快。對于有低血壓風(fēng)險，如患有心絞痛、心律失?？刂撇患岩约胺枚喾N抗高血壓藥物的患者而言，也無需停止使用坦索羅辛。根據(jù)包裝說明書介紹，坦索羅辛和西咪替丁之間可能會發(fā)生顯著的藥物相互作用。西咪替丁減緩坦索羅辛的肝臟分解代謝并增加坦索羅辛的血清濃度。坦索羅辛清除率降低了26%，這可以產(chǎn)生增強(qiáng)的治療效果，但也增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險。坦索羅辛和α1-腎上腺素能拮抗劑的組合導(dǎo)致低血壓的可能性增加，因此，一般不推薦聯(lián)合治療。多項研究[20-24]已表明：與安慰劑相比，坦索羅辛?xí)?dǎo)致更多患者產(chǎn)生逆行和延遲射精癥狀，分別為4.5%-14%和1%（P＜0.05），這種副作用與劑量有關(guān)，是由于藥物對膀胱頸、前列腺平滑肌和輸精管上的α-腎上腺素能受體發(fā)生阻滯作用所致?；颊呓?jīng)常主訴性交時不射精（干性交）或性交后立即排尿時出現(xiàn)混濁尿液。這雖然對患者無害，但射精障礙可能會令人不安，并且在某些情況下會導(dǎo)致治療中斷。坦索羅辛導(dǎo)致射精障礙的頻率似乎與特拉唑嗪和多沙唑嗪報告的頻率相當(dāng)。坦索羅辛其他不太常見的不良反應(yīng)包括鼻炎樣癥狀（15%）、頭痛（20%）、乏力（9%）和嗜睡（4%），這些不良反應(yīng)通常是輕微的，不需要改變治療方案。該機(jī)制尚未確定，但可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血清素釋放的抑制有關(guān)。

綜上所述，在治療前列腺肥大方面，坦索羅辛優(yōu)于其他α1-腎上腺素能拮抗劑。與哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪相比，它提供了更方便的給藥方案，且不良反應(yīng)較少，藥物使用安全性高。