基于生物材料的抗微生物療法用于治療細菌感染

姜偉,楊文杰（天津市第一中心醫院,天津 300192）

20世紀，青霉素等抗生素的發現為臨床治療細菌感染提供了變革性的發展和優勢。然而，隨著臨床醫學的發展，抗生素的使用量逐漸增多，高劑量的抗生素在殺死病原性細菌的同時，也造成了細菌抗生素耐受性即耐藥性的發展進化。全球每年有數以萬計的人死于耐抗生素菌株。特別是革蘭氏陰性細菌的多重耐藥菌株的增加，如銅綠假單胞菌和產生碳青霉烯酶的腸桿菌科（CPE），給人類的生命健康帶來極大的威脅[1]。由于這些耐藥性細菌對任何抗生素都不敏感，因此成為臨床醫學的一大難題。目前，革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的耐藥菌株是導致各種社區和醫院獲得性傳染病的主要原因，包括骨髓炎、呼吸道感染、手術和植入物相關感染以及難以治療的傷口感染等[2]。

治療細菌感染的另一個主要挑戰是殺死生物膜內的細菌。生物膜是附著在細胞表面并嵌入細胞外基質中的細菌，該結構是細胞密集排列的生物群落。生物膜保護細菌免受抗生素、抗體和免疫細胞的侵害，并導致患者的局部慢性感染[3]。此外，生物膜內的細菌保持休眠狀態，可引起臨床中的反復感染。值得注意的是，生物膜內低濃度的抗生素可以促進細菌對藥物頑抗的耐受性和耐藥性的發展，因此，臨床中通常需要使用高劑量的抗生素來治療具有持續生物膜的感染，從而可能導致不良副作用的發生，包括過敏反應、脫靶毒性、腸道和陰道菌群破壞以及艱難梭菌等機會性病原體的過度生長。為了限制抗生素的過度使用，中國和美國疾病控制與預防中心分別制定了標準化抗菌素給藥比例。標準化抗菌素給藥比例提供了標準化的、風險降低的抗生素使用基準，旨在減少藥物不良事件發生和降低不必要的醫療成本[4]。

抗菌藥物，如噬菌體、抗菌肽（AMPs）和抗菌酶等，已被發現可以作為抗生素治療的替代品，或與抗生素聯合應用，用于治療細菌感染。這些替代療法在治療耐抗生素感染方面顯示出理想的效果。例如，用工程噬菌體混合物治療患有耐藥膿腫分枝桿菌感染的15歲囊性纖維化患者[5]。同樣，抗菌酶，如溶葡萄球菌素和噬菌體溶菌素，在治療細菌感染方面表現出令人滿意的結果。此外，抗菌肽是一種具有抗菌、抗病毒和抗真菌活性的陽離子多肽。目前美國食品和藥物管理局（FDA）批準了幾種肽類抗生素：萬古霉素、粘菌素（N050356）、特拉萬辛（N022110）、奧立疫苗素（N206334）和達爾巴韋辛（N021883）。治療蛋白數據庫（THPdb，http://crdd.osdd.net/raghava/thpdb/）是FDA數據庫的一個子集，其中，列出了另外兩種基于肽的抗菌藥，gramicidin D（Neosporin?和Sofradex?）和daptomycin（Cubicin?），這些抗菌肽均表現出明顯的抗菌性能[6]。然而，其中一些抗菌肽在生理條件下的穩定性有限，要將其輸送到感染部位存在很大的困難，此外，在保持這些藥物活性設計配方方面也存在問題，導致抗菌肽除局部感染使用外，整體臨床轉化能力有限。

在本綜述中，筆者系統介紹了用于治療細菌感染性疾病的生物材料輔助非抗生素療法，重點關注已經顯示出理想的治療效果和轉化潛力的體內和臨床研究。其中，對基于噬菌體、抗菌酶和多陽離子聚合物生物材料的治療策略進行重點介紹。

1 基于生物材料的抗菌療法

生物材料已被設計用于協助生命系統和臨床治療之間的相互作用，目的是加速恢復患者的內穩態。生物材料，如水凝膠和納米或微粒，可促進抗生素和其他抗菌劑輸送到感染部位，并可設計為提供適合于在感染部位維持有效藥物濃度的釋放譜。除了作為抗菌劑的傳遞載體，多陽離子和兩性離子聚合物的支架和薄膜本身也具有殺菌和抗菌性能[7]。因此，聚合物物理涂層和共價連接能夠調整生物材料的特性，使其能夠抵抗感染。同時，生物材料輔助遞送可以進一步保護抗菌劑免受降解酶和體內細胞因子的影響[8]。此外，生物材料允許同時給藥兩種或兩種以上的抗菌劑，很好地提高了治療效果。最后，生物材料還可以提高抗生素的治療效率，減少不良副作用和所需的臨床劑量，從而減少脫靶效應。

2 噬菌體的輸送

眾所周知，噬菌體是感染特定菌株的病毒[9]。臨床中，噬菌體治療細菌感染有很多優點，首先，噬菌體可感染和裂解特定的細菌，并能降解細菌生物膜。噬菌體一旦感染細菌，噬菌體就會感染到細菌體內，最終導致細菌死亡。這種不同于抗生素的作用機制使得噬菌體療法對多重耐藥細菌十分有效。其次，與抗生素相比，噬菌體治療導致較少的內毒素釋放，因此，不影響宿主的共生菌群。在歐洲和美國，噬菌體療法已被臨床用于治療感染抗生素耐藥細菌的患者，證明了噬菌體療法的轉化潛力、有效性和安全性。生物材料輔助噬菌體治療在治療感染性疾病，包括骨科感染、肺部感染、胃腸道感染、傷口感染和眼科感染等多方面顯示出理想的臨床效果。詳細內容介紹如下。

2.1骨科感染 生物材料輔助的噬菌體輸送已被應用于對抗骨科感染方面，這通常是由暴露的傷口和創傷引起的。例如，由聚乙二醇大分子設計的合成水凝膠可以有效地傳遞噬菌體，感染和殺死銅綠假單胞菌的PsAer-9菌株[10]。在橈骨節段骨缺損小鼠模型中，與無鉛水凝膠治療組相比，被水凝膠包裹的噬菌體可使銅綠假單胞菌數量減少5倍[11]。同樣，含有噬菌體和利奈唑胺的金屬絲，涂有羥丙基甲基纖維素（HPMC），可以減輕股骨骨折小鼠模型中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染[12]。因此，這些生物材料輔助的噬菌體顯示出對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的強大抗菌活性，對臨床骨科感染起到積極作用。

2.2肺部感染 噬菌體也顯示出治療細菌性肺部感染的潛力。例如，一種噴霧器已被測試用于將噬菌體霧化輸送到患者肺部[13]。這種以霧化器為基礎的噬菌體遞送很容易實現，然而，使用噴霧器或鼻內給藥會影響噬菌體的穩定性，并受到患者依從性低的限制。因此，噬菌體的生物材料輔助遞送在治療各種形式的呼吸道感染方面已顯示出理想的效果。經鼻內遞送脂質體包裹的噬菌體被證明是預防肺炎克雷伯菌的有效方法[14]。多孔聚（乳酸-羥基乙酸） （PLGA）微粒裝載噬菌體可配制成可吸入的干粉，并通過氣管內途徑輸送到感染的小鼠肺部。這些攜帶噬菌體的微粒顯著減少了感染野生型和患有囊性纖維化的轉基因小鼠的細菌數量，而傳遞游離噬菌體（即沒有微粒包裹）并沒有減少細菌數量[15]。此外，這些PLGA微粒干粉包裹噬菌體，還可以殺死肺部的綠膿桿菌臨床菌[16]。

2.3胃腸道感染 噬菌體介導的胃腸道（GI）細菌感染的治療具有臨床挑戰性，主要是因為噬菌體對胃中極低pH值的敏感性。因此，需要使用生物材料將活性噬菌體運送到胃腸道。pH響應的納米微粒已經被研究開發，可以在特定的pH值下包裹和釋放噬菌體。例如，Eudragit?S100，一種聚（甲基丙烯酸甲酯）基聚合物已被證明可以有效地遞送噬菌體，分別治療胃腸道中的大腸桿菌和結腸中的致病性梭菌[17]。此外，針對沙門氏菌的噬菌體可以包裹在海藻酸鹽/CaCO3微粒中，可以口服給藥感染沙門氏菌的肉雞。在這種情況下，與游離噬菌體遞送相比，海藻酸鹽/CaCO3微粒包裹保護噬菌體免受胃液酸性pH值的影響，從而提高了治療效果[18]。此外，一種基于微乳劑的透皮系統被設計用于噬菌體的全身遞送，以治療胃腸道大腸桿菌感染，有效保護噬菌體免受胃腸道pH值的影響。在透皮系統中，噬菌體通過皮膚被輸送到血液中，透皮系統在嚙齒類動物體內顯示出理想的治療結果，顯著提高了治療小鼠的存活率[19]。

2.4傷口感染 水凝膠是將AMPs輸送到傷口感染部位的首選材料。例如，基于檸檬酸、蛋殼膜或DNA納米結構的水凝膠已用于治療急性傷口感染。比如，封裝L12肽的DNA水凝膠，在離體豬皮感染模型中，與空（無AMPs）水凝膠治療組相比，可以使金黃色葡萄球菌感染減少3個數量級[20]。由于生物膜的存在，臨床慢性細菌感染為特征的難治性傷口的治療十分困難。使用melittin（一種從蜜蜂中提取的AMP）和妥布霉素的聯合治療，將melittin和妥布霉素共同加載在瓊脂糖水凝膠中，與單獨使用空水凝膠或妥布霉素治療的小鼠相比，銅綠假單胞菌的感染明顯降低[21]。此外，以新合成的疏水氨基酸和親水氨基酸序列交替排列、兩端電荷相反的AMPs為基礎，設計pH值可切換的水凝膠。在中性pH值下，AMPs通過非共價靜電相互作用和氫鍵自組裝成超分子水凝膠基質。降低pH值至酸性環境（pH=5.5），導致水凝膠內的靜電作用和氫鍵力損失，水凝膠網絡分解，最終，將AMPs釋放到感染部位。同時，在水凝膠中封裝光熱劑Cypate，可以使生物膜在熱激活時降解。這種水凝膠系統在體內可以徹底根除MRSA的生物膜[22]。此外，在水凝膠中同時遞送脯氨酸可以改善糖尿病小鼠模型的傷口愈合[23]。

除了治療慢性細菌感染外，臨床中需要預防難治性傷口的過度炎癥。一種羥丙基纖維素水凝膠被設計用于遞送一種雙功能凝血酶衍生肽TCP-25。水凝膠使TCP-25發生構象變化，與脂多糖（LPS）有效結合，抑制細菌感染和炎癥發生[24]。有研究表明，負載TCP-25的水凝膠顯著降低小鼠皮下創面模型的細菌計數和炎癥反應，并促進創面愈合[25]。

2.5眼部感染 AMPs也經常作為治療眼部感染的抗菌劑。例如，共價涂覆三聚氰胺的硅膠水凝膠鏡片可以降低微生物性角膜炎、隱形眼鏡誘發的急性紅眼和周圍潰瘍的發生率。三聚氰胺涂層隱形眼鏡通過減少鏡片上黏附的活菌數量，有效降低豚鼠模型中非傳染性角膜炎的發病率，以及兔子模型中銅綠假單胞菌驅動的微生物性角膜炎的發病率[26]。

3 溶菌酶和蛋白質的輸送

由細菌或噬菌體產生的溶菌酶在治療致病菌引起的感染方面顯示出巨大的前景。溶葡萄球菌酶是由擬葡萄球菌產生的一種金屬內肽酶，對葡萄球菌具有特異性。溶葡萄球菌素對浮游細菌、固著細菌和MRSA都具有抑制活性作用，它通過切斷葡萄球菌肽聚糖層中的甘氨酸橋來殺死生物膜內的細菌。因此，溶葡萄球菌酶是治療葡萄球菌感染的理想分子。目前，超過66%的骨科感染是由金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的，因此，溶葡萄球菌素是對抗骨科感染的一種潛在的強大治療劑[27]。

天然聚合物、金屬有機框架和膠原蛋白基質已成為溶葡萄球菌素的理想載體。這些材料可以直接將溶葡萄球菌素輸送到患者感染部位。天然聚合物，如多糖等，由于受到分子之間結構和成分變化的影響，直接導致生物材料的物理和機械性能的不一致性，以及對聚合動力學的極限控制。為了克服這些影響，臨床中可以使用合成水凝膠，例如，水凝膠可以由4臂PEG組成，每臂共價連接馬來酰亞胺基團，形成馬來-聚乙二醇水凝膠（PEG-4MAL）。PEG-4MAL水凝膠體系通過溫和的硫醇-烯邁克爾加成化學反應進行聚合。這種合成水凝膠可以將生物活性肽摻入，成為具有明確網格尺寸和機械性能的載體。此外，水凝膠的最終降解產物通過尿液排出，這使得水凝膠的毒性很低。PEG-4MAL水凝膠給藥溶葡萄球菌素的療效在臨床相關小鼠感染模型中得到了很好的證實[28]。在小鼠感染模型中，基于水凝膠的溶葡萄球菌蛋白遞送到感染部位，可以完全清除感染，其療效優于標準的抗生素治療[29]。在不愈合的節段性骨缺損模型中，合成的水凝膠使溶葡萄球菌素和骨形態發生蛋白-2（BMP-2）能夠同時消除金黃色葡萄球菌感染，并促進骨再生，以恢復節段性骨缺損[30]。值得注意的是，傳遞溶葡萄球菌蛋白的水凝膠還可以將感染部位的炎癥環境恢復到健康水平，這是由炎癥細胞因子和免疫細胞水平共同決定的，而不會引起機體局部或全身毒性。

溶菌素是一類噬菌體編碼的酶，它具有高度特異性結合和溶解細菌細胞壁的作用。目前，已鑒定出針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌株的多種特異性溶菌素。如溶菌素可以殺死耐抗生素的革蘭氏陽性細菌，如MRSA，因此，溶菌素已在臨床試驗中用于治療不同類型的感染。然而，在感染部位保持溶菌素的穩定性和生物相容性仍然是一個挑戰，目前，臨床上通過生物材料輔助輸送溶菌素的方式來解決該挑戰。例如，在pH敏感性脂質體中封裝LysRODI（一種抗金黃色葡萄球菌的溶菌素）可提高LysRODI的穩定性[31]；將Cp-1噬菌體衍生的抗肺炎球菌溶解素加載到黏附殼聚糖納米顆粒中可增加其生物利用度，同時對抗肺炎球菌感染仍有很好的活性[32]。

4 聚陽離子聚合物

聚陽離子聚合物具有廣譜抗菌特性、抗生物膜特性和對多種耐藥細菌的殺菌活性。雖然陽離子聚合物，如聚亞胺和聚賴氨酸，表現出抗菌性能，但其對哺乳動物細胞的細胞毒性一直是應用于治療全身感染的主要障礙。季銨取代聚合物制備的納米顆粒具有很強的殺菌活性，對哺乳動物紅細胞沒有細胞毒性影響。多陽離子抗菌聚合物的優點是它們的性質可以根據感染類型進行調整和優化。例如，由葡聚糖基陽離子嵌段共聚物（DA95B5）制成的納米顆粒通過獨特的作用機制殺死生物膜內的細菌。這些納米顆粒黏附在生物膜內的細菌上，并促進細菌的消除。一旦細菌從生物膜中去除，它們就會被嵌段共聚物上存在的季銨基團殺死。同時，納米顆粒對生物膜內的耐抗生素細菌具有殺菌作用，含有DA95B5納米顆粒的水凝膠墊敷料在小鼠皮膚傷口模型中的殺菌效率優于萬古霉素[33]。陽離子聚合物也被用于修飾可植入生物材料的性能。例如，醫療級導管可以通過涂敷由幾丁質聚合物設計的可生物降解涂料來抗菌，從而顯著減少小鼠的MRSA感染[34]。

聚陽離子嵌段共聚物由于其正電荷與細菌細胞膜上的負電荷膜相互作用而具有抗菌性能。盡管生物材料的生物相容性毒性對臨床轉化提出了挑戰，但隨著對這些材料作用機制的揭示，以及材料化學的不斷發展，已經可以對聚陽離子嵌段共聚物的結構進行精確修改，這導致它們重新成為治療細菌感染的有效候選者。通過調節疏水性與正電荷的比值，可以制備出對哺乳動物細胞毒性很低的選擇性抗菌材料。此外，與非聚合材料抗菌治療相比，這種新一代材料已顯示出較低的引發細菌耐藥性發展的傾向。聚陽離子嵌段共聚物治療耐抗生素感染的能力無疑充實了對抗傳染病的“武器庫”。

5 替代性抗菌生物材料

目前，替代性抗菌療法正處于研究的早期階段。例如，磁性機器人和磁性靶向復合材料正在被研究用于將藥物輸送到體內特定部位。磁性催化抗菌機器人（CARs）由氧化鐵納米顆粒組成，可以在含有過氧化氫和細胞外聚合物（EPS）降解酶的情況下完成藥物的輸送和傳遞[35]。同時，殺菌自由基的產生和降解酶的存在可以治療細菌感染，并導致生物膜的破壞。磁性CARs以可控的方式消除細菌生物膜，并在離體牙感染模型中防止生物膜再生。此外，微波輔助磁性碳納米管復合材料可以穿透組織并將慶大霉素有效遞送，這可以徹底根除兔子模型中由MRSA引起的骨髓炎[36]。

抑制傳染病的傳播對于遏制流行病的蔓延至關重要。為了限制由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌引起的新發性感染的傳播，目前，已經開發了一種釋放活性氧（ROS）的納米纖維膜，其釋放機制是其對陽光的敏感性。納米纖維膜由二苯甲酮和多酚的共軛材料制成，允許電子在太陽激活時轉移，最終導致ROS的釋放。該膜對大腸桿菌和李斯特菌的殺滅效率比對照的聚乙烯納米纖維膜高出6個數量級[37]。良好的透氣性、理想的過濾細顆粒能力以及很高的細菌和病毒殺滅效率，突出了納米纖維膜在口罩和個人防護裝備中的應用潛力。

6 選擇理想的生物材料

2020年是聚合物科學研究的第100個年頭。長達一個世紀的研究為我們提供了各種各樣的高分子材料和生物材料，這些材料可以用于抗菌治療方面。生物材料的選擇最終取決于其預期的作用和效果，主要包括遞送載體（比如納米顆粒、水凝膠）；用于修飾生物醫學設備性能的材料（比如高分子涂料和高分子粉刷器）；具有固有抗菌性能的材料（比如陽離子支架材料）。此外，還應考慮預期的給藥方式，比如是全身給藥還是局部給藥，感染部位，抗菌劑與生物材料的相容性以及預期的釋放速率等。例如，全身給藥治療需要在血清條件下結構穩定的生物材料，如兩親性納米顆粒或脂質體等。同樣，對于局部感染的治療，需要考慮感染部位的生理環境。生物材料對局部環境，比如pH、溫度、光等，具有響應性，可用于實現抗菌藥物的靶向遞送[38]。理想情況下，我們的目標應該是開發一種組合策略，不僅能治療感染，而且能將局部生理條件恢復到感染前的狀態。例如，基于水凝膠的治療策略可以用于治療患者骨感染，因為它們不僅可以有效地釋放殺菌劑，而且還可以招募成骨細胞和炎癥細胞來促進患者的骨再生。

7 慢性感染動物模型的建立

本綜述中討論的大多數基于生物材料的治療策略，目前在小動物模型中均處于臨床前評估階段。要成功地實現臨床轉化，必須完成幾個重要的評估步驟。首先，需要在相關感染模型中評估抗菌的有效性和安全性，特別是在大動物模型中。大多數基于生物材料的治療策略主要是在體外評估抗菌效果，而體內研究往往局限于生物相容性的評估或在不考慮臨床環境 （如創傷等）的動物模型中進行。第二，許多評估體內抗菌效果的臨床前研究僅限于急性感染動物模型，這些研究在評估抗菌治療的預防效果方面是有效的，但卻不包括慢性感染相關的臨床病癥。迄今為止，只有少數動物模型存在慢性細菌感染。因此，需要不斷開發小型和大型動物模型，建立慢性感染且生物膜存在的動物模型，以便在慢性感染相關的環境中對基于生物材料的治療策略進行強有力的評估。此外，經常使用的臨床菌株已經逐漸適應實驗室培養，降低或者失去了原有的毒力。因此，需要對相關的臨床分離株進行深入研究。在為動物接種之前，這些臨床分離株應在模擬患病環境的相關培養基中進行培養，以模擬臨床環境中細菌的遺傳組成和進化。

8 宿主免疫反應評估

目前，大多數臨床前研究主要針對臨床抗菌效果，而沒有考慮治療的整體生理效應。比如評估免疫細胞對機體治療的反應等。這一考慮對于使用細菌或病毒來源的抗菌劑治療尤其重要，因為這種治療策略具有潛在的風險，可在宿主中引發免疫原性反應。例如，用溶葡萄球菌素治療可能會產生抗溶葡萄球菌素抗體，從而中和其療效。雖然現階段溶葡萄球菌蛋白的突變體已被進行生物改造以降低其免疫原性，但抗溶葡萄球菌抗體的存在需要進行臨床評估，以證明該治療策略的臨床安全性。

此外，還應評估宿主對生物材料載體和抗菌劑的免疫反應。理想的生物材料應該對哺乳動物細胞是無毒性的，并且不應該在治療濃度下誘導機體免疫原性反應。生物材料載體的免疫反應和毒性特征會受到抗菌劑的質地和配方的影響。例如，聚乙二醇（PEG）通常被認為是一種具有很好耐受性的安全材料。然而，已有資料報道了針對PEG的抗體開發，這些抗體可以加速PEG制劑的清除并降低治療的效果。抗PEG抗體的結合親和力取決于末端基團的疏水性和PEG主鏈的長度。事實上，PEG衍生物低聚乙二醇（OEGMA）具有親水PEG鏈端，并且，多個短PEG單元連接到甲基丙烯酸酯主鏈上，當OEGMA用于在感染的糖尿病小鼠模型中皮下遞送治療肽時，不會誘導免疫原性反應[39]。因此，我們需要考慮抗PEG抗體存在的潛在意義。然而，需要進一步指出的是，這些研究的重點是將生物材料與抗感染治療相結合。

除了這些科學挑戰之外，這些生物技術要想進入臨床應用，還需要克服技術和資金方面的障礙。與抗生素療法相比，基于生物材料的抗菌治療策略造價昂貴，目前僅在實驗室規模上生產。以生物材料為基礎的技術產品的擴大應用需要大規模生產所有單獨的成分，包括抗菌劑、生物材料和偶聯體。目前，噬菌體和抗菌肽的高通量生產，以及隨著先進技術的發展，溶葡萄球菌素的生產成本在不斷降低，這些實例為這些技術的不斷擴大和臨床應用提供了令人鼓舞的結果。然而，我們需要進行更深入的研究，以制定更為有效的治療策略，以大規模和低成本的方式優化和改善這些生物技術。

最近，噬菌體溶酶等抗菌劑在臨床試驗中取得成功，為它們的臨床轉化提供了相當可觀的前景。特別是在菌血癥和心內膜炎患者中，噬菌體溶酶與抗生素聯合治療金黃色葡萄球菌時，可以表現出優異的抗菌活性，并且，沒有任何額外的不良副作用。目前，幾種令人鼓舞的新型抗菌治療策略正處于臨床試驗階段。

9 減少細菌耐藥性策略

開發非抗生素治療策略的主要原因是針對抗生素耐藥性的細菌感染。對于抗生素的治療，細菌可以經歷進化階段，并發展出耐藥性機制。生物材料載體的優勢是它們能夠將兩種或兩種以上的抗菌制劑共同遞送到患者感染部位。可以利用這一優勢最大限度地減少細菌耐藥性的發展。目前，通過生物材料的緩釋作用，以高于最低抑制濃度的劑量持續給藥，進而抑制細菌耐受性的策略已經被研究出來。生物材料是持續和有針對性地傳遞抗菌藥物的理想候選者，可以長時間有效維持所需的抗菌劑量。除了本文討論的抗菌藥物外，抗體、疫苗、免疫刺激劑和輔助肽等也逐漸成為有前途的抗菌候選藥物。雖然其中一些藥物本身不具有抗菌特性，但它們通過調節抗炎趨化因子和細胞因子的水平，抑制促炎因子的表達，或在抗生物膜肽的情況下限制生物膜的形成。目前，對替代抗菌劑的研究主要集中在設計比抗生素更有效的抗菌生物材料方面。

10 新型的抗菌材料超越常規抗菌療法

隨著新一代抗生素和抗菌療法的不斷發展，深入了解宿主-致病菌的免疫反應以及抗菌和抗炎的雙重作用，將為明確治療感染的新靶點和策略打下堅實的基礎。例如，敗血癥誘導的炎癥反應與嚴重疾病相關的免疫抑制息息相關，而引起這種免疫抑制的潛在機制目前已經確定。此外，樹突狀細胞和肺泡巨噬細胞的失活可能會導致康復患者的易感性增強。有趣的是，免疫細胞的表觀遺傳失活并不是由引起原發性感染的病原微生物觸發的，而是由宿主在清除原發性感染后激活的機體信號通路所觸發的。因此，我們對于信號通路的識別可以揭示新的治療靶點，可以用于開發和設計新的抗菌材料和免疫調節劑偶聯體。此外，免疫肥大細胞在調節微生物浸潤的免疫反應中的作用也已經被揭示，并且有報道稱，激活肥大細胞可以清除金黃色葡萄球菌引起的皮膚感染。我們設想的是，未來的治療可以采用一種組合策略，即設計新的生物材料，應用抗菌劑和免疫調節劑共同對抗細菌感染。

總之，隨著超級細菌的產生，新的抗菌療法的開發和設計越來越具有挑戰性。基于生物材料的療法可以通過幾個方向的策略提高現有抗菌劑的療效：第一，通過在患者體內或者皮膚組織持續緩釋抗菌材料來提高局部組織的有效濃度，減少治療的脫靶效應和毒性作用；第二，通過添加穩定劑和官能團，增加抗菌材料的穩定性和生物活性；第三，通過偶聯或者共價結合等方式促進生物材料與其他藥物和佐劑的共給藥；最后，通過調節患者機體的局部微環境來增強抗菌效果。因此，隨著先進抗菌材料和生物活性分子研究的不斷發展，再加上新型抗菌劑的殺菌性能的不斷提高，基于生物材料的抗致病微生物治療將在不久的將來得到充分的實現和廣泛的應用。生物材料學和組織工程學的進步將進一步允許不同類別的抗菌劑的共同傳遞和協同效應，以最大限度地提高抗菌治療的指數和效果，并最大限度地減少細菌耐藥性和其他不良反應的產生。