孟魯司特聯合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果

趙蕊 王薇 王拓 徐雷

老年支氣管哮喘是老年人常見呼吸系統慢性疾病,是由氣道內多種細胞因子,包括炎性細胞、結構細胞和細胞組分等,共同參與的氣道慢性炎癥性疾病[1,2]。吸入型糖皮質激素(ICS)是本病治療的一線用藥,但老年患者大多病程長,病情較為嚴重,對低劑量ICS治療的控制效果有限[3]。2014年全球哮喘防治創議(GINA)指南建議首選低劑量ICS加長效β2受體激動劑治療,其次選擇低劑量ICS加白三烯受體拮抗劑治療[4]。ICS聯合長效β2受體激動劑對本病的控制效果較好,能抑制氣道炎癥反應,舒張支氣管內平滑肌,顯著改善臨床癥狀和肺功能,降低哮喘發作風險,提高生活質量。但近年來有研究顯示,白三烯介導的炎性反應在支氣管哮喘病情發展過程中發揮了重要作用,能夠誘導其他炎性因子的釋放,加重氣道炎癥反應程度,促進氣道重塑[5]。孟魯司特為新型白三烯受體拮抗劑,能選擇性拮抗白三烯受體,抑制白三烯釋放,減輕氣道炎性反應,提高癥狀緩解效果,抑制氣道病變的進展[6]。本研究進一步分析孟魯司特聯合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果及FEV1改善情況,匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月至2021年6月在我院治療的132例老年支氣管哮喘患者隨機分為2組。觀察組66例,男35例,女31例;年齡60～86歲,平均年齡(72.8±9.2)歲;病程3～20年,平均(11.2±3.8)年;中度39例,重度27例;對照組66例,男36例,女30例;年齡60～88歲,平均年齡(73.1±9.7)歲;病程3～23年,平均(11.9±4.3)年;中度41例,重度25例。2組年齡、性別比、病程、病情嚴重程度等比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準:①所有患者符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[7]中支氣管哮喘診斷標準;②臨床癥狀表現為發作性喘息;③年齡≥60歲,病程≥3年;⑤有明確過敏史或皮膚點刺試驗陽性;⑤胸部X線檢查未見明顯肺及支氣管病變,肺功能檢查提示 FEV1/FVC<70%、支氣管舒張試驗陽性;⑥本研究經我院倫理委員會批準,所有患者均知情同意,自愿加入研究。(2)排除標準:①近1個月內有呼吸系統感染病史;②合并心、肝、腎功能障礙;③合并其他肺部器質性病變;④近1個月內接受過哮喘治療,使用過β2受體激動劑、糖皮質激素等藥物;⑤長期吸煙、酗酒或濫用藥物;⑥對本研究藥物過敏。

1.3 方法 對照組使用舒利迭治療,舒利迭(法國Glaxo Wellcome Production,注冊證號H20150323,規格:沙美特羅/丙酸氟替卡松為50 μg/100 μg),1吸/次,晨起和睡前各1次。在此基礎上,觀察組使用孟魯司特治療,孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司,國藥準字J20130047,規格10 mg*5 s),10 mg/次,睡前口服1次[8]。治療期間若發生哮喘急性發作,可酌情使用短效β2 受體激動劑沙丁胺醇吸入治療,2組均治療3個月后評價療效。

1.4 療效判定標準 臨床控制:癥狀及體征完全消失,治療期間哮喘未發作,心率及呼吸頻率正常,復查各項血生化指標及肺功能均恢復正常;顯效:癥狀及體征明顯改善,哮喘發作得到有效控制,心率及呼吸頻率基本正常,復查各項血生化指標明顯改善,肺功能接近正常;有效:臨床癥狀及體征有所改善,哮喘發作次數≤3次,復查各項血生化指標及肺功能均好轉;無效:臨床癥狀及體征無明顯改善,哮喘仍頻繁發作,復查各項血生化指標及肺功能無改善[9]。

1.5 觀察指標 治療前后檢測Th1/Th2細胞因子、氣道重塑細胞因子,包括白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素10(IL-10)、干擾素γ(IFN-γ)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、轉化生長因子β(TGF-β)、降鈣素基因相關肽(CGRP),抽取靜脈血3ml,離心獲得血清,用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定;治療前后檢測肺功能指標,采用德國耶格公司生產的MasterScreen型肺功能儀,包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積(FVC),計算FEV1/FVC的比例,測定潮氣量 25%、50%、75%時的呼氣流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%);治療前后獲得痰液標本,測定痰細胞中的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核-巨噬細胞、氣道上皮細胞、淋巴細胞的比例。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床控制19例(28.79%),優于對照組的8例(12.12%)。觀察組顯效28例(42.24%),有效16例(24.24%),治療有效率為95.45%,明顯高于對照組的77.27%(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=66,例(%)

2.2 2組治療前后Th1/Th2 細胞因子水平比較 觀察組治療后IL-2、IFN-γ水平明顯高于對照組,IL-4、IL-10水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Th1/Th2細胞因子水平比較 n=66,pg/ml,

2.3 2組治療前后氣道重塑細胞因子水平比較 觀察組治療后CGRP水平明顯高于對照組,MMP-9、TGF-β水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后氣道重塑細胞因子水平比較 n=66,

2.4 2組治療前后氣道功能指標比較 觀察組治療后FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后氣道功能指標比較 n=66,

2.5 2組治療前后誘導痰細胞中炎性細胞比例比較 觀察組治療后中性粒細胞、嗜酸性粒細胞比例明顯低于對照組(P<0.05),單核-巨噬細胞、氣道上皮細胞比例明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后誘導痰細胞中炎性細胞比例比較 n=66,%,

3 討論

氣道慢性炎癥反應是老年支氣管哮喘主要的病理基礎,多種氣道炎性因子浸潤并損傷氣道黏膜細胞,造成氣道黏膜充血、水腫,小氣道阻塞等,出現氣道高反應性、氣流受限、氣道重塑等病理改變[10]?；颊呖稍诮佑|理化因素刺激、呼吸道感染等情況時急性發作,呈現多變而廣泛的可逆性氣流受限,出現咳嗽、喘息、胸悶、氣促等癥狀,且晨間和夜間咳嗽加劇[11]。世界衛生組織制定的GINA建議用低劑量ICS聯合長效β2受體激動劑治療對控制支氣管哮喘有顯著作用[12]。ICS主要針對氣道炎性反應,通過口腔吸入,可直接彌散至氣道內,發揮強效抗炎作用[13]。舒利迭由丙酸氟替松和沙美特羅干粉劑兩種藥物混合而成。丙酸氟替松為ICS,吸入后可抑制氣道中性粒細胞和嗜酸粒細胞水平,降低毛細血管通透性,減少炎性滲出,減輕氣道黏膜充血水腫,同時可與氣道上皮細胞內的ICS受體結合,抑制氣道和肺泡壁炎癥反應,減少炎性因子活化,提高氣道平滑肌的舒張效果,尤其能舒張小氣道,解除小氣道阻塞,利于改善小氣道通氣功能,達到緩解哮喘癥狀的目的[14,15]。沙美特羅干粉劑為長效β2受體激動劑,親脂性高,能特異性激活氣道平滑肌內的β2腎上腺素能受體,舒張氣道平滑肌,改善氣道通氣,緩解氣流受限癥狀[16]。

臨床實踐顯示,常規應用舒利迭雖能減輕氣道炎癥反應、舒張氣道平滑肌,但對白三烯介導的氣道炎癥反應抑制效果有限,導致部分患者病情反復發作或急性加重,需要反復應用短效β2受體激動劑[17]。孟魯司特是一種高選擇性的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑,能選擇性拮抗由白三烯引起的多肽活性,抑制其介導的癥介質釋放,從而抑制氣道炎性反應,減輕血管通透性,并抑制變應原導致的氣道高反應,達到良好的抗炎作用[18]。

病理研究顯示,T淋巴細胞亞群分泌的細胞因子在氣道炎癥反應中有重要作用,Th1和Th2淋巴細胞亞群功能紊亂是加重氣道炎性反應的重要因素[19]。當Th1所分泌的IL-2、IFN-γ減少,Th2所分泌的IL-4、IL-10增多,導致Th1/Th2失衡,可促進氣道炎癥的加重[20]。同時,氣道炎癥是促進氣道重塑的重要環節,氣道平滑肌內炎癥反應持續存在,可影響MMP-9、TGF-β、CGRP 等細胞因子的釋放,促進氣道重塑的進展[21]。

本研究結果顯示,觀察組治療有效率為明顯高于對照組的(P<0.05);觀察組治療后IL-2、IFN-γ水平明顯高于對照組,IL-4、IL-10水平明顯低于對照組(P<0.05);觀察組治療后CGRP水平明顯高于對照組,MMP-9、TGF-β水平明顯低于對照組(P<0.05);觀察組治療后FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對照組(P<0.05);觀察組治療后中性粒細胞、嗜酸性粒細胞比例明顯低于對照組,單核-巨噬細胞、氣道上皮細胞比例明顯高于對照組(P<0.05),淋巴細胞比例相當(P>0.05)。充分證明孟魯司特聯合舒利迭治療老年支氣管哮喘可協同增效,調節Th1/Th2平衡,抑制氣道重塑,減輕氣道炎性反應,改善通氣功能。

綜上所述,孟魯司特聯合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果確切,能明顯提高FEV1,減輕氣道炎癥,抑制氣道重塑,調整提高T淋巴細胞亞群,值得推廣使用。