不同抗凝強度體外膜肺氧合治療中的血管并發癥

范博 崔曉磊 呂寶譜 劉亮 鄭拓康 張睿 田英平 高恒波

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)系統,是一種非常重要的體外生命支持技術,目前大多用于常規治療無效的心肺衰竭患者的輔助治療,體外膜肺氧合系統具有強大的心肺支持功能。并且伴隨著我國經濟的高速發展,人民醫療條件的大幅改善和ECMO設備、材料國產化規模化以及ECMO的操作技術不斷的提高和成熟,ECMO技術在我國醫院中得到了廣泛的應用,這進一步提高了搶救心肺衰竭的危重癥患者生命的成功率。并且伴隨著ECMO技術的發展以及應用,應用ECMO患者的病死率出現了明顯的下降[1-3],雖然應用ECMO能降低患者的死亡率,但是ECMO仍然是一種風險很高的操作技術,在實際操作過程中容易出現大血管撕裂、大出血、血管或心室血栓的形成、感染、休克等一些致命性的并發癥。近年來,我們對ECMO抗凝方面有了較多的研究進展,包括抗凝監測、抗凝管理、新型抗凝藥物的應用等。為減少ECMO患者并發血管并發癥,本研究比較V-A ECMO在不同抗凝強度下的出血和血栓形成并發癥的發生率以及住院存活率,尤其是一些致命性的出血,可以為ECMO輔助治療的患者制定最佳的抗凝方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2022年7月就診于河北醫科大學第二醫院應用ECMO輔助支持治療的心肺衰竭的危重患者。納入標準:需要使用V-A ECMO運轉維持心肺功能的成年患者,且V-A ECMO運轉時間>24 h。排除標準:使用V-V ECMO進行輔助治療的患者;V-A ECMO運轉時間<24 h;年齡<18歲或者>70歲的患者。

1.2 分組及變量定義 將活化凝血時間(ACT)基礎值為 140～180 s區患者列為低強度抗凝組,ACT基礎值為 181～220 s區患者列為高強度抗凝組。抗凝藥物選擇為普通肝素納,在ECMO建立時先靜脈給予患者普通肝素鈉50～100 U/kg,并以10～60 U·kg-1·h-1給予患者普通肝素鈉維持泵點[4]。每4小時檢測1次ACT的數值,并且維持ACT的數值在181～220 s,每天早上6∶00抽血檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、抗凝血酶(AT)、D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)、血小板計數(PLT)、國際標準化比值(INR)和血紅蛋白(HGB)等。

1.3 方法 ECMO的機器型號為邁柯唯(MAQUET),膜肺氧合器型號為MAQUET BE-PLS 2050,穿刺針型號為 MAQUET PIK150、MAQUET BE-PAL 1723、MAQUET BE-PVL 2155,動脈導管的型號為MAQUET 15F或17F,靜脈導管的型號為MAQUET 21F。在建立管路前根據患者ACT的基礎值及患者凝血常規的指標,通常給予患者靜脈推注負荷劑量為50～100 U/kg的普通肝素鈉,并給予患者10～60 U·kg-1·h-1肝素鈉維持泵點[5]。在床旁超聲引導下進行經皮導管置入術,采用Seldinger法作為ECMO置管方式。V-A ECMO的引血端選取右側股靜脈,同側或者對側股動脈用作回血端。手術前通過床旁超聲來評估患者血管狀況,靜脈引血管路則選取MAQUET 21F導管,回血管路選取大小為15F或者17F導管,同時在患者的股淺動脈側支循環里置入6F的管以保障患者下肢血管的血供情況[6]。

1.4 觀察指標

1.4.1 比較2組的住院存活率,來評價不同抗凝強度是否會影響患者的住院存活率。患者的住院存活率是指患者撤除ECMO輔助治療后,并轉出重癥監護室回到普通病房繼續治療。

1.4.2 比較V-A ECMO輔助支持治療過程中2組病例出血及血栓形成并發癥的發生率。

1.4.2.1 出血:①與外科手術相關的出血。②消化道出血:胃液隱血試驗為陽性,大便帶血、黑便或者大便隱血試驗呈陽性。③彌散性血管內凝血(DIC)。④溶血:游離血紅蛋白(FHb)>50 mg/dl。⑤穿刺插管處出血。⑥其他類型出血:將肉眼血尿或者尿常規鏡下提示紅細胞>3個/HP定義為泌尿道出血;頭顱CT提示患者存在硬膜下出血、硬膜外出血、腦實質或者蛛網膜下腔出血;呼吸道分泌物為血性。

1.4.2.2 血栓:①下肢血管超聲提示患者下肢動、靜脈血栓的形成;②氧合器、泵頭、超濾器、接頭處、插管處、環路等可見肉眼血栓。

1.4.3 比較2組患者輸血小板、紅細胞及血漿量的不同。輸血指征:HGB<80 g/L[7],PLT<20×109/L[8]。INR≤1.5或PT>70%[9]。

1.4.4 比較2組間INR、APTT、PT、AT、D-二聚體、HGB、PLT、Fib的差異,來評價不同的抗凝強度對患者的凝血常規指標及血常規有什么影響。

2 結果

2.1 患者的基本信息 本研究納入37例應用V-A ECMO的成年患者,其中低強度抗凝組22例,高強度抗凝組15例。2組患者年齡、性別比、體重指數(BMI)、ECMO 運轉時間、病因、急性生理及慢性健康狀況評估系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分差異無統計學意義(P>0.05);而低強度抗凝組患者的住院存活率要顯著高于高強度抗凝組患者(P=0.042)。見表1。

表1 2組患者基本信息比較 例(%)

2.2 血管并發癥以及死亡原因 低強度抗凝組中發生出血并發癥的患者為4例(18.18%),而高強度抗凝組則為8例(53.33%),差異有統計學意義(P=0.026)。在出血并發癥的類型方面:消化道出血、DIC、溶血、手術操作相關導致的出血2組比較差異并無統計學意義(P>0.05)。低強度抗凝組患者發生血栓并發癥的患者為11例(50.00%),而高強度抗凝組發生血栓并發癥的則為5例(33.33%),2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組在血栓產生的部位上比較差異無統計學意義(P>0.05)。低強度抗凝組中因出血導致死亡的病例為0例,高強度抗凝組中因出血導致死亡的病例為4例(26.67%),2組比較差異有統計學意義(P=0.027)。2組其余死亡原因比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者出血、死亡原因和血栓并發癥比較 例(%)

2.3 輸血制品量比較 高強度抗凝組患者所輸注的懸浮紅細胞的量要顯著高于低強度抗凝組,差異有統計學意義(P=0.044)。而2組患者在輸注的血漿及血小板比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者輸血制品量比較 M(P25,P75)

2.4 凝血生化指標比較 高強度抗凝組的患者在第1天的APTT、第2天和第3天的INR以及第2天的PT的值要顯著高于低強度抗凝組的患者(P<0.05)。而第2天的Fib,則低強度抗凝組的患者要顯著高于高強度抗凝組的患者(P=0.03)。其余2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者生化指標比較 M(P25,P75)

3 討論

體外生命支持組織(extracorporeal life support organization,ELSO) 定義的出血事件仍然是接受ECMO的患者常見且嚴重的并發癥，目前為止出血和血栓的形成仍然是導致ECMO患者死亡的主要因素之一[10,11]。在臨床當中,此類并發癥的發生大多與應用ECMO期間的抗凝管理措施密切相關,其原因很多且與患者本身的原發性疾病、生理基礎、對血液人工回路的反應以及抗凝藥物的應用相關。在一項ELSO的研究分析中表明:大約有40.2%的患者在應用ECMO期間經歷了出血與血栓形成的事件,其中血栓形成的事件占所有出血與血栓形成事件單位的54.9%,其中占大多數的主要是ECMO回路血栓的形成[12]。V-A ECMO相比較于靜脈-靜脈ECMO的患者更容易并發血管并發癥[13]。但是目前為止還尚未制定出標準的抗凝監測方法,而且各個ECMO中心的抗凝方案以及抗凝監測指標也不完全相同[14]。而ELSO建議各ECMO中心采用對患者最為有益處的抗凝手段及抗凝監測指標[15]。

ECMO是一種操作風險很高的技術。其主要并發癥包括血管并發癥、終末器官的衰竭以及感染等。在ECMO上發生的神經系統、血管性、感染性和出血事件中,出血是最常見的,并且對患者的死亡率有著重要的影響[16]。在ECMO輔助治療期間,抗凝治療對于預防血栓的形成至關重要。臨床上常用的抗凝劑為普通肝素[17,18]。除了普通肝素外,直接凝血酶抑制劑(direct Thrombin Inhibitor,DTI)也已被確定為替代藥物,這類藥物包括比伐蘆定或者阿加曲班[19]。為了滿足長時間的體外生命支持(extracorporeal life support,ECLS),ECMO系統以及其動靜脈插管還有回路采用的均是多種涂層技術來增加生物組織的相容性,但是接受ECMO支持的患者其血栓形成與血液和體外回路的異物表面之間的持續接觸有關,導致了血小板的激活,從而繼發了血栓的形成和血液破壞,使血液處于高凝狀態,這大大增加了血栓形成的風險[20]。同時因為應用ECMO輔助治療的患者需要全身使用抗凝劑,臨床大多應用普通肝素,但是全身應用抗凝劑后又會增加ECMO患者的出血風險。因此,預防這些血管并發癥的發生十分的重要,因為他們的發生與患者的死亡率的增加密切相關[4,5,21]。

出血與血栓的形成是ECMO患者最常見的并發癥之一[5,22]。其中出血并發癥的發生率能高達30%～70%[5]。常見的出血部位有手術相關操作導致的手術部位的出血、穿刺插管部位、口腔及鼻腔粘膜、消化道與泌尿道等;而胸、腹腔、頭顱等這些內臟出血就比較隱秘。出血的病因是多因素的。高血壓與顱內出血相關。胃炎、消化性潰瘍或者應激狀態可能導致胃腸道的出血。血液學病因包括但不限于過度抗凝、凝血因子(包括因子ⅩⅢ)的缺乏、血小板減少癥、獲得性血管性血友病綜合征(acquired von willebrand syndromel,AVWS)、血小板功能缺陷、纖維蛋白溶解過度和肝素樣物質。血管內溶血可能導致出血和血凝塊的形成。有研究表明,而顱內出血發生率一般為1.8%～9.0%,雖然發生率較低,顱內出血對于患者來說是致命性的[11,23]。且患者出現顱內出血并發癥與死亡率顯著升高有關[24]。值得注意的一點是,顱內出血有可能是由于ECMO治療開始之前病變的發展引起的[25]。支持這一點的是,在一項研究中,在治療開始時對所有成年ECMO患者進行腦CT掃描,多達16%的患者存顱內出血[26]。為了降低高危患者并發顱內出血的風險,有文獻報道,可以將ECMO患者的普通肝素鈉的負荷劑量調整為50～100 U/kg[27]。也有研究報道,當ECMO患者出現嚴重并發癥時,ECMO運轉時可以不使用抗凝劑[28]。雖尚未確定理想的抗凝水平或實驗室目標。但是還是需要在實際情況下根據患者病情等多方面因素來調整抗凝方案。

抗凝相關的血管并發癥可能是由于抗凝不足(血栓形成)或過度(出血性并發癥)所致。在ECMO的情況下,這些并發癥與手術部位出血密不可分[19]。一個熟悉的場景是,醫生因為害怕出血而盡量減少肝素,而又猶豫著減少肝素可能會導致血栓的形成。理想情況很可能介于這些相互競爭的認知之間,決定可接受的抗凝水平需要考慮以下因素的多學科討論。雖然已有ELSO成人和兒童的抗凝指南建議[9]。但是目前尚無針對ECMO患者抗凝制定的國家標準化方案,還需要該領域進一步的研究[18]。ECMO雖然是一種挽救生命的方式,但同時其也需要大量的資源和策略進行管理,包括管理可能影響患者預后的眾多并發癥,特別是在抗凝方面[18]。因此我們需要更多的研究來制定最佳的抗凝方案和抗凝指標的監測。

ECMO 運行中最佳抗凝監測手段尚存在爭議。相比于2013年的兒科人群相比,體外膜肺氧合中心抗凝方法存在很大差異[29]。大多數人報告繼續使用肝素作為其主要抗凝劑,并遵循監測ACT及相關凝血指標,但大多數人在實踐中使用抗因子Ⅹa測定,與之前的結論相比發生了較大變化。有研究表明,抗Ⅹa因子測定與肝素給藥的相關性要優于活化凝血酶時間或者活化部分凝血活酶時間[26]。抗Ⅹa因子測定可能是肝素給藥的更有價值的監測手段[30]。未來的研究需要建立最佳的抗凝策略和輸血管理[26]。但是受條件限制,本研究并未監測抗Ⅹa因子。

ECMO輔助治療過程中,因缺乏指導ECMO患者輸血的研究,根據2021年ELSO的抗凝指南建議:對于出血患者,將其血小板維持在≥100×109/L,而對于非出血患者,需將其血小板維持在≥50×109/L;患者血紅蛋白維持在>70～90 g/L[9]。一份針對成人VV非出血ECMO患者的加拿大專家共識文件建議血紅蛋白輸血閾值為70～75 g/L,血小板輸血閾值為50×109/L。盡管缺乏研究,但對于非出血的成人ECMO患者,限制性輸血策略似乎是合理的[31]。也有臨床研究表明:沒有臨床出血的ECMO患者仍然需要輸血,并且V-A ECMO的發生率要高于V-V ECMO。當患者出現各種出血并發癥時,輸血需求也會急劇增加[27]。因此,目前雖尚無證據表明,但是我們在臨床的實際操作過程中,還是會常規給予ECMO患者輸血治療。

綜上所述,本研究發現,在V-A ECMO 運轉過程中以ACT的數值及凝血常規指標作為參考來調整普通肝素鈉的用量,高強度抗凝組的出血發生率要顯著高于低強度抗凝組的患者,并且高強度抗凝組的住院生存率要顯著低于低強度抗凝組。因此,本研究認為,低強度抗凝策略在V-A ECMO 支持治療是較高強度抗凝策略是穩定、高效的。但是本研究也存在不足,因為本研究是單中心的,且樣本量比較小的回顧性研究,我們還需要更大的樣本量來得到更符合實際的抗凝方案。