COMT基因與青少年抑郁癥關系的研究進展

趙雨生，劉 芳，鐘英慧，林志雄，林舉達★

（1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000 ；2.廣東醫科大學附屬醫院精神心理科，廣東 湛江 524000）

抑郁癥是一種復雜的精神障礙，是一類以情緒或心境低落為主要表現疾病的總稱，多伴有不同程度的認知和行為改變，也可伴有精神病癥狀，如幻覺、妄想等。不僅會造成巨大的心理痛苦，還會對基本的生物活動產生負面影響。世界衛生組織已將這種疾病列為全球第四大殘疾病因。據統計，約有8% 的男性和15% 的女性在一生中會受到此病的影響。全世界青年抑郁癥的患病率在1.7% 到22.9% 之間[1]。近年來，青春期抑郁癥的患病率和嚴重程度急劇增加。抑郁癥涉及多種環境、遺傳和表觀遺傳因素。大約40% ～50% 的患抑郁癥風險是遺傳造成的，全基因組關聯研究(GWAS) 的最新進展提供了相關證據，研究表明多種遺傳變異或單核苷酸多態性(SNP) 對抑郁癥都有影響[2]。本文就COMT 基因與抑郁癥的相關性研究進行綜述，旨在為抑郁癥的診療提供新的思路。

1 COMT 基因的結構及功能

COMT 基因是一個多巴胺能基因，位于染色體22q11.2 上，可編碼COMT，將活性兒茶酚胺，如多巴胺(DA)、腎上腺素和去甲腎上腺素分解為非活性形式；COMT 以兩種亞型存在于人體中，即膜結合型（MB-COMT）和可溶型（S-COMT），S-COMT 主要在組織中表達，包括腎臟、肝臟和血液；MB-COMT對人類神經系統特別重要，主要在大腦中表達[3]。盡管MB-COMT 和S-COMT 有很大一部分相同的序列，但它們在底物上卻有不同的親和力和能力。MBCOMT 的容量低于S-COMT，但它對DA 和去甲腎上腺素的親和力約為S-COMT 的10 倍。因此，MBCOMT 可能更適合于代謝大腦中不同濃度的兒茶酚胺[4]。

2 COMT 基因的多態性

COMT 基因包含六個外顯子，全長28 kb。目前，已在COMT 基因中鑒定出多個同義和非同義SNP，例如Val158Met(rs4680)、P2 啟動子區域的rs2097603、5 區 域 的rs737865 和3 區 域 的rs165599[5]。Val158Met(rs4680) 是外顯子4 中常見的功能多態性位點，可將G 核苷酸更改為A，將可溶性COMT 中密碼子108 或膜結合COMT 蛋白中密碼子158 處的氨基酸從Val 變為Met。這種替代影響了COMT 蛋白的熱穩定性并降低了酶的分解代謝功能，該變體在生理溫度下的熱穩定性會顯著增加。與Val/Val 攜帶者相比，Met/Met 攜帶者的COMT 活性降低了3 ～4 倍[6]。因此，與Val 等位基因相比，Met 等位基因降解DA 較少，攜帶等位基因A（Met）的個體前額葉皮層(PFC)中的DA 濃度更高，而攜帶等位基因G（Val）的個體可用的DA 減少。雜合子（Val/Met）攜帶者呈現中間表型。Chen 等[7]使用人類死后PFC 組織進行研究，也觀察到Met158- 純合子的酶活性分別低于Val158/Met158-雜合子(-9%) 和Val158-純合子(-38%)。

3 COMT 基因對大腦的影響

3.1 COMT 基因對大腦結構的影響

Honea R 等[8]使用基于體素的形態計量學研究了COMT Val158Met 對人腦結構的影響，結果顯示COMT 遺傳變異對大腦結構的影響特征在于val158met SNP 和由val158met 和P2 啟動子SNP 組成的2-SNP 單倍型中的等位基因變異。功能性COMT Val158Met 多態性會顯著影響海馬皮質體積。雖然對P2 啟動子和3′SNP 的單獨分析未顯示其對大腦結構有顯著影響，但2-SNP 單倍型揭示了多種變異對灰質體積影響的復雜性。這項研究的數據能夠證明COMT Val158Met 多態性和COMT 基因啟動子區域中的SNP對海馬灰質體積的相互作用可能是由不同水平DA 的神經營養或神經毒性作用所致。在其他發現中，與純合Met 攜帶者相比，Val 等位基因攜帶者的海馬灰質體積往往較小。背外側PFC 的灰質體積由另一個方向的Val 等位基因劑量效應調節，而Val/Val 變體的攜帶與最高灰質體積相關。以往有研究表明，COMT Val158Met 對灰質體積的影響無法確定。也有研究指出，COMT 對大腦顳葉區域的影響會受到年齡和性別的調節[9]。在未來的研究工作中，需要結合結構和功能MRI 數據來探討二者之間相互關聯的問題。

3.2 COMT 基因對大腦功能的影響

多巴胺系統被認為是認知的基礎，特別是對于那些依賴額葉的功能而言；DA 對PFC 影響的相關研究始終表明：DA 受體刺激不足（低多巴胺能）或過度（高多巴胺能）都會導致PFC 功能受損[10]，從而導致認知功能障礙。藥理學研究表明，突觸DA 通過COMT 通路的分解代謝通量是PFC 的特征，這與紋狀體等其他富含DA 的區域形成了對比[11]。在PFC 中，DA 轉運蛋白表達低且不在突觸內；且與紋狀體相反，DA 轉運蛋白的作用很??；因此，PFC 突觸間隙中可利用DA 量的增加導致COMT 分解代謝底物的增加。COMT 調節DA 水平的變化對PFC 具有強烈影響[12]。這已通過雄性COMT 敲除小鼠的基線額葉DA 增加兩到三倍直接證明[13]。有數據表明，COMT 多態性對患有精神疾病的受試者[14]和健康對照者的認知均有影響。不僅是DA，去甲腎上腺素、腎上腺素和其他含兒茶酚的化合物（如兒茶酚雌激素）也可能是COMT的底物[15]。這些神經調節劑也可能受到COMT 活動改變的影響，但尚不清楚這是否會對大腦功能產生重大影響。性別也是影響COMT Val158Met 對大腦功能作用的一個重要因素，這是因為COMT 也是女性兒茶酚雌激素降解所必需的物質[16]。女性Met158 攜帶者中較低的COMT 活性可能會促進高兒茶酚雌激素狀態的出現，這可能與精神障礙的發病機制有關[17]。此外，已有研究發現雌激素可抑制COMT 基因的轉錄[18]，這可能與COMT Val158Met 基因型的作用形成相互作用。

4 COMT 與抑郁癥的關系

單胺假說一直是我們理解抑郁癥的支柱。有研究指出，抑郁癥患者在神經元回路中顯示較低的血清素、DA 和去甲腎上腺素水平，抗抑郁藥可通過增加它們在突觸間隙中的生物利用度來發揮作用。導致抑郁癥的多種因素中最常研究的表觀遺傳標記是DNA甲基化(DNAm)，其可在不改變DNA 序列的情況下調節基因表達。許多調查DNAm 水平和抑郁癥狀之間關聯的研究采用了候選基因的方法，根據有關其神經生物學的先驗知識預先選擇基因在抑郁癥的發病機制方面發揮作用，其中涉及COMT 基因；Li 等[19]在他們最近的系統評價中報告說，盡管抑郁癥狀與DNAm水平相關，但這種關聯的強度和/ 或方向在不同研究中差異很大。有研究指出，COMT 基因的多態性會影響DA 代謝和神經傳遞，從而導致抑郁癥等神經精神疾病的發生[20]。rs4680 已被認為是導致MDD 的易感性變體[21]。研究表明，COMT Val/Val 基因型與更持久的多巴胺降解和較少的突觸多巴胺相關，這可能會增加相關靈活性，但會降低神經網絡激活狀態的穩定性，從而使青少年容易受到負面環境的影響。Kwon等[22]指出，與Met 基因型攜帶者相比，具有Val/Val基因型的個體在暴露于負面環境時會表現出更強的自殺意念。Liu J 等[23]在一項招募了373 名初中生的縱向設計研究中探討了抑郁癥狀和rs4680 在嚴厲教養與非自殺性自傷行為（NSSI）之間關系中的作用。結果與先前的發現一致，即具有兩個Val 等位基因的個體可能更容易受到負面養育環境的影響，從而發展為抑郁癥[24]。Sanabrais-Jiménez MA 等[25]進行了一項樣本包括197 名主要診斷為MDD 青少年的研究, 分析了COMT 基因與墨西哥MDD 青少年患者自殺未遂(SA) 之間的關聯。結果發現rs4680 多態性的低活性基因型和等位基因增加了患有MDD 的墨西哥青少年患SA 的風險。研究結果表明，攜帶低活性基因型和COMT 基因rs4680 多態性等位基因的墨西哥MDD 青少年患者發生SA 風險增加的主要誘因如下：PFC 中DA 不受控制的降解可導致相關易感性增加，進而發展為高水平的攻擊性和自殺行為。越來越多的證據表明，COMT 遺傳變異與抑郁癥有關；但是，有一些研究結果是模棱兩可的。這可能歸因于抑郁癥作為表型的異質性。

5 小結與展望

導致疾病發作不同因素的相互作用增加了精神和行為障礙的復雜性。復雜的遺傳結構加之一個基因可對多種性狀產生影響是導致我們對復雜精神障礙病理生理學了解有限的重要影響因素。研究表明，低活性COMT 基因型對環境刺激或生活事件更敏感，因此具有這些基因型的青少年更有可能出現抑郁癥。臨床上需要通過進一步研究來深入了解兒茶酚胺可用性在COMT 基因多態性和抑郁癥中的作用。對于青少年抑郁癥，我們應尋求早期發現和診斷，并在其首次出現時及時進行治療。