結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)理和治療的研究進(jìn)展

黃 婧

（來賓市人民醫(yī)院，廣西 來賓 546100）

我國飲食文化的豐富和社會的高速發(fā)展，使得飲食的正確和規(guī)律成為一件奢侈的事。伴隨而來的是消化系統(tǒng)疾病的多發(fā)，其中消化道腫瘤的危害最為嚴(yán)重。結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤[1]，主要是指發(fā)生于結(jié)腸或直腸的腸壁細(xì)胞癌變。此病可造成便秘、便血和腸梗阻等不適癥狀，晚期轉(zhuǎn)移至腹腔、肝肺等部位會嚴(yán)重威脅患者的生命健康，其最常見的部位是直腸和乙狀結(jié)腸。相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查[2]表明，我國的結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病率均較高，而且呈逐年上升的趨勢，其中以城市人口發(fā)病率的增加最為明顯。結(jié)直腸癌在早期往往癥狀比較輕[3]，通常僅有輕度的陣發(fā)性腹瀉或大便變細(xì)等癥狀，部分患者晚期才出現(xiàn)癥狀，因此其難以在早期及時發(fā)現(xiàn)。患者往往是在出現(xiàn)嚴(yán)重的血便、腹瀉等癥狀后才去就診，此時行腹部CT 增強(qiáng)檢查或腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)病情已發(fā)展至晚期，癌細(xì)胞已擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至骨盆、肝肺甚至腦等，患者會承受著癌痛、腸梗阻等帶來的極度不適，治療效果極差，多數(shù)患者都是在痛苦中結(jié)束生命。當(dāng)前對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制和藥物治療靶點(diǎn)的研究眾多，且每年都有新進(jìn)展。本次綜述主要是簡要梳理近年來結(jié)直腸癌相關(guān)的研究文獻(xiàn)，簡單概括結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)理和治療藥物新進(jìn)展兩方面的內(nèi)容，理順目前結(jié)直腸癌的相關(guān)研究體系情況，為相關(guān)研究提供思路。

1 結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)理研究的概述

在結(jié)直腸癌的發(fā)病原因上，目前公認(rèn)的原因有飲食習(xí)慣不良、基因遺傳、腸道炎癥等，這都是有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的病因[4]。在其發(fā)病機(jī)理上，雖然當(dāng)前的研究比較深入，但仍然沒有完全闡明，而研究的主要結(jié)果可簡要總結(jié)如下：

1.1 基因表觀遺傳上存在一定的不穩(wěn)定性

相關(guān)的基礎(chǔ)研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌誘發(fā)和進(jìn)展的主要特點(diǎn)是基因表達(dá)和表觀遺傳上的不穩(wěn)定特性，基因表達(dá)的不穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在染色體容易部分缺失和斷裂以至于呈不穩(wěn)定性，其次是微衛(wèi)星團(tuán)翻譯表達(dá)的不穩(wěn)定性。表觀遺傳上的不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在DNA甲基化和去甲基化的不穩(wěn)定。據(jù)統(tǒng)計[7-8]，有約85%的結(jié)直腸癌患者檢測出染色質(zhì)不穩(wěn)定，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常的斷裂或錯誤相接，可促進(jìn)癌基因的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。而另外的約15% 為微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性，通過標(biāo)記核苷酸片段如BAT-25/26、NR-21/24、MONO-27 的微衛(wèi)星作為示蹤的標(biāo)記物可發(fā)現(xiàn)其不穩(wěn)定性能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的形成。容易發(fā)生DNA 甲基化和去甲基化的基因包括RUNX3、SOCS1和IGF2 等，其發(fā)生DNA 甲基化和去甲基化的原因主要在于CpG 島的甲基化，這是結(jié)直腸癌形成的重要因素。

1.2 腫瘤血管的形成

國內(nèi)的相關(guān)基礎(chǔ)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管的形成是結(jié)直腸癌最終形成的關(guān)鍵因素，其中促血小板生長因子和血小板生長因子是介導(dǎo)腫瘤新生血管形成的重要細(xì)胞因子，可引導(dǎo)血管的生成和蔓延，是輔助腫瘤細(xì)胞生長、浸潤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵輔助因子。而且血小板生長因子等細(xì)胞因子和腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)受體的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲和浸潤能力呈明顯的正相關(guān)[11]，因子越多，腫瘤內(nèi)的血流量就越多、血管通透性就越強(qiáng)，腫瘤病灶就更易于生長和轉(zhuǎn)移。

1.3 DNA 的轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞黏附能力

國內(nèi)學(xué)者[12]研究發(fā)現(xiàn)，在DNA 轉(zhuǎn)錄后形成很強(qiáng)的細(xì)胞黏附能力是結(jié)直腸癌形成和擴(kuò)散的關(guān)鍵因素，其中DNA 轉(zhuǎn)錄后合成的多效生長因子、肝細(xì)胞生長因子等匯聚在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞核周圍，這兩種因子除了均能正反饋促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的DNA 轉(zhuǎn)錄外，隨著其表達(dá)水平的增高，還能明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存能力的提高，使其可進(jìn)入血液中，擴(kuò)散到全身；另外這兩種因子間還存在一定的協(xié)同作用[13]，對改變細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的生物學(xué)效應(yīng)具有非常重要的作用。

1.4 人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和細(xì)胞增殖核抗原的高表達(dá)

很多相關(guān)研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，HER2 作為一個關(guān)鍵的原癌基因，除了對結(jié)直腸癌的發(fā)生起重要作用外，也在其他惡性腫瘤的誘發(fā)及進(jìn)展中有著關(guān)鍵的調(diào)控作用。細(xì)胞增殖核抗原是一種典型的增殖抗原，主要作用是促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長增殖和轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，晚期結(jié)直腸癌細(xì)胞中的HER2 和細(xì)胞增殖核抗原表達(dá)極高，這極大地促進(jìn)了結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長增殖和轉(zhuǎn)移侵襲能力的增強(qiáng)，具體表現(xiàn)在促進(jìn)上皮細(xì)胞的鈣黏蛋白合成，并且極大增加Ⅳ型膠原酶的活性等，這也是癌細(xì)胞向其他部位或器官轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

2 結(jié)直腸癌的抗腫瘤藥物應(yīng)用情況

2.1 常用的化療藥物

氟尿嘧啶是最早用于腫瘤治療的藥物之一，也是最早發(fā)現(xiàn)并且被證實(shí)在結(jié)直腸癌治療上真實(shí)有效的藥物。隨著藥物研究的進(jìn)步和發(fā)展，越來越多的藥物如奧沙利鉑、伊立替康等逐漸在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，這極大地促進(jìn)了結(jié)直腸癌化療的進(jìn)步[16]。隨著藥物臨床研究的快速進(jìn)步，抗腫瘤藥物的應(yīng)用方案也呈現(xiàn)出多元化的探索成果[17]，聯(lián)合用藥成為增強(qiáng)化療療效的重要手段，可以在不增加副作用的前提下增強(qiáng)療效。術(shù)后輔助化療方案有CAPEOX（又稱Xelox）和mFOLFOX6, 基于IDEA 研究結(jié)果，優(yōu)先推薦CAPEOX。除臨床試驗(yàn)外，不推薦在輔助化療中使用如下藥物：伊立替康、替吉奧、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）、所有的靶向藥物、所有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。晚期結(jié)直腸癌可依據(jù)患者具體情況使用氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行單藥化療或者聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康進(jìn)行化療，甚或進(jìn)行三藥聯(lián)合化療。在三藥聯(lián)用方案方面，國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱+ 奧沙利鉑的方案與卡培他濱、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶的聯(lián)合方案相比，在治療效果和副作用上均相似，說明三藥聯(lián)合也可不增加副作用。隨著結(jié)直腸癌相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)研究的深入，改良后的化療方案不斷涌現(xiàn)[18]，我國有專家回顧性分析了一線治療失敗晚期結(jié)直腸癌患者的相關(guān)情況[19-20]，進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，改良后的FOLFOXIRI 方案（5-氟尿嘧啶或卡培他濱+ 亞葉酸鈣+ 伊立替康或奧沙利鉑）能延長此類患者的總生存期，相較其他方案而言是獲益最好的方案，因此可將此方案作為晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療方案。

2.2 靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用情況

靶向治療是近年來腫瘤治療的新興方向，主要是針對腫瘤生長和遷移過程中的某一關(guān)鍵步驟，應(yīng)用藥物進(jìn)行阻止，以達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞生長和遷移的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行化療的同時應(yīng)用靶向治療能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，可以明顯提高化療的效果，尤其是晚期結(jié)直腸癌患者的獲益更大，故普遍認(rèn)為其應(yīng)用前景是十分廣闊的。目前在結(jié)直腸癌治療的研究上比較熱門的靶向藥物主要有以下幾種：（1）針對表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）的靶向藥物。目前在臨床上以EGFR 受體為靶點(diǎn)的治療藥物主要是西妥昔單抗[21]，一項(xiàng)回顧性分析了155 例KRAS/RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在原有化學(xué)治療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗后的疾病控制率高達(dá)92.2%，其中位的無進(jìn)展生存期和中位的生存期分別能達(dá)到約8.9 月、28.7 月，提示應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合普通化學(xué)治療有益于增加KRAS/RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存時間。（2）針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）/ 血 管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的靶向藥物。目前臨床應(yīng)用療效確切且廣泛的、以VEGF/VEGFR 為靶點(diǎn)的靶向藥物主要是貝伐珠單抗。相關(guān)研究在將72 例晚期結(jié)直腸癌患者納入隨機(jī)隊列進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在化療中加用貝伐珠單抗進(jìn)行靶向治療的病例其生存率較高。有研究指出，貝伐珠單抗是當(dāng)前臨床上最熱門的靶向藥物之一。（3）針對Kras 基因的靶向藥物。國內(nèi)的研究學(xué)者通過收集晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)[22-23]，探究了單獨(dú)實(shí)施FOLFOXIRI 化療和在實(shí)施FOLFOXIRI 化療的基礎(chǔ)上加用針對Kras 基因的靶向藥物治療晚期結(jié)直腸癌的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用針對Kras 基因靶向藥物的患者在病情控制率和3 年無進(jìn)展生存率上，比單獨(dú)應(yīng)用FOLFOXIRI 化療的患者更好，而且副作用并沒有明顯的增加，因此認(rèn)為聯(lián)合針對Kras 基因的靶向治療可增強(qiáng)晚期結(jié)直腸癌的化療效果。（4）MET 抑制劑、BRAF 抑制劑。臨床上將MET 抑制劑分為兩大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體抑制劑。小分子激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等。BRAF V600E 抑制劑有維莫非尼等。此外還有抗HER2 的靶向藥物，盡管我國尚缺少HER2 擴(kuò)增結(jié)直腸癌相關(guān)抗HER2 靶向治療數(shù)據(jù)，但借鑒2022 版NCCN 指南，推薦將曲妥珠單抗+ 帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+ 拉帕替尼用于HER2 擴(kuò)增晚期結(jié)直腸癌的三線治療。

2.3 免疫治療的應(yīng)用

免疫治療藥物有帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗。基于國內(nèi)外已有的臨床研究數(shù)據(jù)及2022 版NCCN 指 南，推 薦 對 于MSI-H/dMMR 晚 期二線及以上的結(jié)直腸癌患者可使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1）進(jìn)行治療。帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗已獲批用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR 成人晚期實(shí)體瘤患者的治療，包括既往經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。根據(jù)KEYNOET-177 研究結(jié)果，帕博利珠單抗在2021 年6月獲批用于KRAS、NRAS 和BRAF 基因均為野生型、不可切除轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌患者的一線治療。

2.4 中醫(yī)方劑在化療中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌屬于“腸覃”“腸癖”的范疇，由脾失健運(yùn)、濕熱下迫、熱傷腸絡(luò)、毒邪成癰所致，需應(yīng)用辨證施治的方式進(jìn)行治療[24]。很多臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)中藥方劑治療此病的短期療效較差，所以不少醫(yī)師通過聯(lián)合西醫(yī)化療和中藥方劑進(jìn)行治療取得了較好的臨床治療效果。目前對結(jié)直腸癌進(jìn)行治療的方劑有很多[25-27]，如以益氣補(bǔ)血和健脾補(bǔ)腎為主的精芪升白湯、以健脾養(yǎng)心和補(bǔ)益氣血為主的消瘤湯加減和芍藥湯加減等。臨床對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用這些中醫(yī)方劑聯(lián)合FOLFOX6 化療方案對晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療后，可以在不增加副作用的同時，更好地降低腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)的水平，提高生活質(zhì)量及病情控制率，而且對近期療效的提升更為明顯，具備很好的臨床應(yīng)用價值。但是中醫(yī)方劑的用藥需要有一定的個體性[28]，因此難以開展大規(guī)模的臨床研究及標(biāo)準(zhǔn)化的分析，這是由中醫(yī)本身的特點(diǎn)決定的。而缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也是當(dāng)前中醫(yī)難以讓更多人相信的原因之一。

3 總結(jié)

在結(jié)直腸癌的藥物治療上，主要有化療藥物、靶向藥物、免疫抑制劑和中藥方劑，還有很多新型的藥物在研發(fā)和試驗(yàn)中。隨著研究的進(jìn)展，結(jié)直腸癌的藥物治療將會更加豐富。目前認(rèn)為，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)。在進(jìn)行藥物治療時，單一的藥物難以控制多種因素的影響，因此聯(lián)合治療是結(jié)直腸癌藥物治療的基本治療思路。目前化療聯(lián)合方案中常用的是氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康和改良FOLFOXIRI 方案。筆者認(rèn)為，隨著研究的進(jìn)展，還會有更多有效的治療方案出現(xiàn)。例如將普通化學(xué)藥物、生物制劑、靶向藥物和中藥方劑等相互聯(lián)合，一定能探索出療效更好的治療方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更多的福音。