SGLT-2抑制劑致包皮龜頭炎的治療

張 斌，徐和福

〔天津康復(fù)療養(yǎng)中心（原464 醫(yī)院）泌尿外科，天津 300191〕

糖尿病是目前臨床最常見的慢性病之一，我國糖尿病的患病率已達(dá)10.9%[1]。糖尿病的治療主要是藥物治療，其中鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-2）抑制劑是治療糖尿病的一種新藥，它通過抑制腎小管從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2 來降低腎糖閾，從而排出更多的葡萄糖，降低血糖水平[2]。該藥還可降壓、降體重、減輕蛋白尿，在2017 版《2 型糖尿病診療指南中》被推薦為單一口服降糖藥治療效果不佳而采用的二聯(lián)或三聯(lián)治療用藥之一[3]。SGLT-2 抑制劑治療導(dǎo)致糖從尿中排泄，而尿糖的增加會使泌尿生殖系統(tǒng)感染的危險上升[4-6]。由于近幾年SGLT-2 抑制劑的使用日趨廣泛，由此導(dǎo)致的門診包皮龜頭炎病人數(shù)量逐漸增多，需引起重視。本文就SGLT-2 抑制劑治療糖尿病所致包皮龜頭炎的治療方法進(jìn)行了探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2017 年12 月至2021 年11 月間在門診就診的包皮龜頭炎患者32 例為研究對象，這些患者均為應(yīng)用SGLT-2 抑制劑治療糖尿病后出現(xiàn)包皮龜頭炎的病例，其平均年齡（52±19）歲，SGLT-2 抑制劑使用時間2 個月～1 年。

1.2 方法

首先停用SGLT-2 抑制劑，暫時改用其他類型的降糖藥物，并將血糖控制在合理水平；局部應(yīng)用夫西地酸乳膏和醋酸曲安奈德益康唑乳膏，2 次/d，并囑患者勤換內(nèi)褲及注意保持局部的清潔衛(wèi)生；其中11例患者待炎癥治愈后行二氧化碳激光包皮環(huán)切術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)后恢復(fù)良好。

2 結(jié)果

所有病例經(jīng)治療均有效，治愈后恢復(fù)應(yīng)用SGLT-2 抑制劑，隨訪1 ～6 個月，其中未行手術(shù)的21 例患者中有19 例包皮龜頭炎復(fù)發(fā)，11 例行手術(shù)的患者中有3 例包皮龜頭炎復(fù)發(fā)。

3 討論

Ⅱ型糖尿病是因胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗所導(dǎo)致的慢性代謝性疾病，同時也是繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后另一個嚴(yán)重危害人類健康的疾病。近年來，由于人們生活水平的提高、體力勞動強(qiáng)度的降低以及運(yùn)動的缺乏，導(dǎo)致我國糖尿病的發(fā)病率逐年上升，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢，30 多歲的糖尿病病人在門診并不罕見。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國僅糖尿病前期病例估算就有4.934 億人[7]。目前，常用的口服降糖藥物主要有促胰島素分泌藥物、雙胍類藥物、胰島素增敏劑、胰淀粉樣多肽類藥物、醛糖還原酶抑制劑、α- 葡萄糖苷酶抑制劑等。這些藥物是通過增加內(nèi)源性胰島素分泌和（或）使周圍組織對胰島素的敏感性升高，從而使血糖降至正常。但隨著胰島細(xì)胞功能的下降，機(jī)體對胰島素的抵抗逐漸明顯，不能發(fā)揮原有的降糖效果[8]。近年來，腎臟在血糖調(diào)節(jié)及糖尿病進(jìn)展中的作用倍受重視。SGLT 是在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因，它介導(dǎo)了腎臟重吸收葡萄糖的過程，其中SGLT-2 最為關(guān)鍵，位于近曲小管，負(fù)責(zé)對尿液中90% 葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制劑的糖苷配基可與葡萄糖競爭性結(jié)合SGLT-2 蛋白，減少腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，增加尿中糖、鈉和水分的排出，從而降低血糖和容量負(fù)荷，其降糖原理不依賴胰島素，因此在Ⅱ型糖尿病的各個階段均可使用，并且導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險低[9]。SGLT-2抑制劑包括恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈等，在糖尿病的治療中具有諸多優(yōu)勢。研究指出，糖從尿中排泄所導(dǎo)致的能量丟失、機(jī)體能量消耗上升、滲透性利尿等綜合性作用可導(dǎo)致體重減輕[9]。研究表明，應(yīng)用SGLT-2 抑制劑可降低血壓，原因是尿鈉排泄的增加及滲透性利尿作用[10]。尿糖濃度升高還能促進(jìn)近曲小管排泄尿酸，并抑制集合管重吸收尿酸。研究表明，SGLT-2 抑制劑可使血尿酸水平下降[11]。SGLT-2 抑制劑還可降低血脂[12]。此類藥物通過上述作用達(dá)到保護(hù)心、腎、眼等器官的目的，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。正因如此，近些年SGLT-2 抑制劑的應(yīng)用日趨廣泛。

近年來隨著SGLT-2 抑制劑應(yīng)用的逐漸增多，其相關(guān)危險因素及不良反應(yīng)的發(fā)生也逐漸顯現(xiàn)出來。SGLT-2 抑制劑可能引起酮癥酸中毒[13-14]，且有誘發(fā)急性胰腺炎的風(fēng)險[15]。SGLT-2 抑制劑導(dǎo)致低血糖的幾率較低[16]，但與其他降糖藥合用會導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險增加。此外，SGLT-2 抑制劑還會導(dǎo)致骨折和截肢的風(fēng)險增加。SGLT-2 抑制劑的降糖原理是促進(jìn)葡萄糖從尿中排出，因此為細(xì)菌和霉菌的繁殖提供了較理想的環(huán)境，加大了泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險。統(tǒng)計表明，應(yīng)用SGLT-2 抑制劑后生殖道感染的發(fā)生率為4.8% ～5.7%[17]。糖尿病常見的并發(fā)癥之一是皮膚軟組織感染，如果血糖控制不佳容易并發(fā)包皮龜頭炎。SGLT-2 抑制劑的應(yīng)用使尿糖增加，加之男性生殖器的解剖特點（排尿后在包皮龜頭處會殘存少量尿液），因此當(dāng)尿糖增多時就在包皮龜頭處形成了天然培養(yǎng)基，容易滋生細(xì)菌和真菌，引起包皮龜頭炎，且本病易反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈。作為臨床醫(yī)生，我們在遇到這種病人時，一定要詳細(xì)詢問患者有無糖尿病病史及是否使用SGLT-2 抑制劑，如果患者正在使用此類降糖藥，則必須停用，暫時改用其他降糖藥，否則會導(dǎo)致治療效果不佳，從而延誤病情，增加患者的痛苦。包皮龜頭炎多為真菌、細(xì)菌感染所致，可通過口服或外用抗菌藥物、中藥外洗的方式治療[18]。有些機(jī)構(gòu)將包皮龜頭炎的治療總結(jié)為：外用洗液，包括康復(fù)新液、苯扎氯銨溶液、1:5000 高錳酸鉀溶液，其他如3% 硼酸溶液、5% 絡(luò)合碘液等；局部應(yīng)用抗生素，如紅霉素軟膏、金霉素軟膏、百多邦、呋喃西林粉等；口服或靜脈應(yīng)用抗生素等[19]。我們的經(jīng)驗是，局部聯(lián)合應(yīng)用抗菌（包括抗細(xì)菌、抗真菌藥物）及激素類藥物，并囑患者勤換內(nèi)衣及注意局部清潔衛(wèi)生，一般可取得良好的效果。

做過包皮手術(shù)的男性一般很少發(fā)生包皮龜頭炎，包皮環(huán)切有助于減輕或預(yù)防包皮龜頭炎的發(fā)生[20]。研究指出，糖尿病患者行包皮環(huán)切術(shù)可使局部干燥，破壞真菌適宜的繁衍環(huán)境，從而提高糖尿病白念珠菌性龜頭炎患者的療效[21]。對于念珠菌性包皮龜頭炎患者中的包皮過長者，必須行包皮環(huán)切術(shù)，否則在治療后疾病會反復(fù)發(fā)作，包皮環(huán)切后可將龜頭顯露出來，降低感染的復(fù)發(fā)[22]。男性糖尿病患者如果血糖控制不佳易發(fā)生包皮龜頭炎，而應(yīng)用SGLT-2 抑制劑更容易導(dǎo)致包皮龜頭炎的發(fā)生，并且這種感染多是反復(fù)發(fā)作的。反復(fù)發(fā)作的包皮龜頭炎會導(dǎo)致包皮增厚變硬、包皮口攣縮，從而發(fā)生后天性包莖。包莖形成后會導(dǎo)致龜頭不能外露，增加局部的清洗難度，使治愈變得更加困難。患者病情反復(fù)會使包莖進(jìn)一步加重，甚至形成針孔狀包皮口，嚴(yán)重者可導(dǎo)致排尿困難。對于糖尿病伴包莖者，必須給予包皮環(huán)切術(shù)。對尚未形成包莖的糖尿病患者行包皮環(huán)切術(shù)確實可以減少包皮龜頭炎的復(fù)發(fā)，這一點對于使用SGLT-2 抑制劑的病人來說尤為重要。老年糖尿病患者自理能力逐漸變差，局部清洗不到位，并發(fā)包皮龜頭炎的可能成倍增加，因此在患者年紀(jì)不算太大、身體條件尚可時行包皮環(huán)切術(shù)是非常必要的。二氧化碳激光包皮環(huán)切術(shù)具有損傷小、出血少、手術(shù)速度快等優(yōu)點，且技術(shù)成熟，對于糖尿病患者尤其適用。本組手術(shù)病人恢復(fù)良好，術(shù)后病情復(fù)發(fā)率低也證明了這一點。

總之，作為門診醫(yī)生，尤其是并非內(nèi)分泌專科的醫(yī)生，對SGLT-2 抑制劑治療糖尿病的機(jī)理及容易導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染有所了解是非常必要的。在目前糖尿病患者眾多、SGLT-2 抑制劑使用廣泛的情況下，患者并發(fā)包皮龜頭炎越來越常見，我們在臨床上應(yīng)想到這一情況，避免延誤診治。在停用SGLT-2 抑制劑并控制好血糖的前提下，常規(guī)行局部抗菌聯(lián)合激素治療是有效的。包皮環(huán)切術(shù)對于預(yù)防包皮龜頭炎復(fù)發(fā)有效，可推廣應(yīng)用。