腸道菌群及其代謝物對心力衰竭的影響及中醫干預研究進展*

呂 超 汪志新 孟憲亮△

心力衰竭(簡稱心衰)是由多種因素引起心臟結構或功能受損導致心室充血和(或)射血的功能障礙引起的一組臨床綜合征。據統計,中國心血管病現患人數約3.3億,其中心衰患者約有890萬[1]。83%的心衰患者每年至少住院1次,43%的心衰患者每年至少住院4次[2],家庭、社會負擔沉重。雖然基于指南[3]指導的抗心衰藥物治療可以改善患者的血流動力學,但其耐受、相關不良作用、不良預后迫使不斷探尋新的治療靶點和途徑。“心合小腸”是中醫藏象學說的經典理論之一,現代醫學研究也表明腸道菌群與心衰存在聯系。通過闡述兩者間的相關研究,為心衰的治療提供新思路。

1 心合小腸的中醫內涵

中醫古籍將心衰多歸于“心痹、心水、心脹”等范疇。關于心和小腸的關系最早可見于《黃帝內經》,《靈樞·本輸》曰:“心合小腸,小腸者,受盛之腑”。“心合小腸”主要體現在生理上相互協調,病理上相互影響,經絡上相互循行等方面。

1.1 生理上相互協調《醫旨緒余》曰:“小腸為心之府,心色赤,故小腸為赤腸,主引心火濁氣下行,而不使上干于華蓋,所謂容受之府也”。中醫上認為心主血脈,心火的溫煦,心血的濡養,有助于小腸的化物功能,使水谷在小腸內轉化為營養物質和糟粕;小腸主化物,泌別清濁,吸收水谷精微,其中濃厚部分經脾氣傳輸與心,化血來滋養心脈。當小腸化物功能失調時,則精微不生,心失所養,血脈不充,進而氣血虧虛,血運遲緩,瘀血停滯心脈,發為心衰[4]。

1.2 病理上相互影響《諸病源候論》曰:“心痛而多唾者,停飲乘心之絡故也……心與小腸合,俱象火;小腸,心之腑也,其水氣下行于小腸,為溲便,則心絡無有停飲也;若冷熱相乘,致腑臟不調,津液水飲停積,上迫于心,令心氣不宣暢,故痛而多唾也”。當心衰發生時,心陽不振,小腸失去心火的溫煦,則清濁不分,水液代謝紊亂,飲停于內,向上犯于心,故痛而多唾,向下不能注于膀胱,故導致下肢水腫[5]。

1.3 經絡上相互循行《靈樞·經脈》曰:“心手少陰之脈,起于心中,出屬心系,下膈,絡小腸”“小腸手太陽之脈……入缺盆,絡心循咽,下膈抵胃,屬小腸”。心屬里,小腸屬表。兩者經脈相聯,氣血相通[6]。《素問·臟氣法時論》曰:“心病者,胸中痛……膺背肩甲間痛,兩臂內痛”。心衰患者疼痛部位經常放射到肩胛區域,這與小腸經循行路線相吻合。總之,心和小腸一方發生病變可致另一方功能失常,兩者之間相互影響、累及、傳變,從而形成惡性循環。

2 腸道菌群與心衰的聯系

腸道菌群是由人體腸道內多種微生物組成的一個復雜的生態系統,對于維持機體內環境的穩態具有重要意義[7]。研究表明,心衰患者存在腸道菌群失調,主要表現為腸道菌群多樣性和豐富度的改變,其中有害菌屬增加,而有益菌屬減少[8]。有學者通過宏基因組學和16SrRNA測序分析心衰患者腸道菌群,發現腸道菌群失衡促進了心衰的進展[9]。目前證據表明,腸道屏障損傷和菌群代謝失調誘導炎癥和免疫反應從而介導心衰。

2.1 腸道屏障與心衰腸道作為人體最大的免疫器官,是機體非特異性感染的第一道防線[10]。“腸道假說”認為,心衰發生時,致腸黏膜缺血和水腫,腸道通透性增加,細菌及其代謝物、脂多糖等通過腸壁釋放到外周循環系統,引發全身炎癥反應,加重心衰的進展[11, 12]。Kitai等[13]發現心衰后腸道屏障功能顯著受損,腸道通透性增加與右心房壓力升高相關。Che等[14]證實中藥可以修復腸道屏障,延緩多種疾病的進展。

2.2 腸道菌群代謝物與心衰

2.2.1 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸是膳食纖維經腸道菌群發酵的產物,具有保持腸道完整、抗炎、調節免疫等功能[15]。Marques等[16]發現高纖維飲食和補充醋酸鹽可改變腸道微生物群并預防高血壓大鼠發生心衰。Bartolomaeus等[17]研究發現,SCFA可以減輕大鼠血管炎癥和動脈粥樣硬化,減少心肌細胞重構,從而延緩心衰發展。此外,SCFA還可以通過誘導CX3XR1+單核細胞在梗死周圍區域的浸潤來促進梗死后的心臟修復[18]。總之,SCFA可以通過多種機制抑制炎癥的發生和發展,有望改善心力衰竭的發生和發展。

2.2.2 氧化三甲胺氧化三甲胺(Trimethylamine-N-oxide,TMAO)是腸道菌群代謝產生的三甲胺,在肝臟中進一步氧化形成的[19]。TMAO主要通過激活TGF-β/Smad信號通路、誘導炎癥反應、促進心肌纖維化,最終加速心衰進程[20]。一項針對心衰患者的研究發現,心衰患者的TMAO水平明顯升高,并且TMAO對不良預后的預測價值獨立于傳統危險因素和B型利鈉肽水平,較高的TMAO水平與心衰不良預后有關[21]。目前心衰治療不影響血漿TMAO水平,治療前后TMAO水平較高的患者預后較差[22]。因此,降低TMAO水平的治療干預可作為心衰患者的輔助治療計劃。初步臨床試驗發現,通過飲食、中藥、益生菌和靶向非致死性抗菌酶抑制劑來調節腸道菌群的組成和功能,可以降低TMAO水平[23]。

2.2.3 膽汁酸膽汁酸(Bile acid,BA)由膽固醇在肝臟內合成,主要存在于腸肝循環系統并通過再循環發揮一定的保護作用。根據一項橫斷面研究,發現慢性心衰患者血清中繼發性與原發性BA的比例增加,單變量分析顯示,該比例與總生存率降低有關[24]。BA反應受體的發現使人們對BA有了新的認識,目前發現的影響心衰的BA受體即法尼酯X受體(FXR)配體有2種:第1種是WAY362450,是一種強有力的FXR激動劑,FXR在調節脂質和葡萄糖代謝、氧化應激和炎癥方面發揮關鍵作用;第2種是G-蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5),TGR5激動劑可以誘導心臟的細胞保護變化,并改善小鼠心肌對生理、正性肌力和血流動力學應激的反應[25]。因此,TGR5激動劑和FXR可能是未來治療心力衰竭的新靶點。

3 中醫干預腸道菌群相關研究

中醫治療心衰具有多組分、多渠道、多靶點、減輕西藥不良反應等優勢,可以提高患者生活質量、降低病死率及再住院率。中藥單體、中藥復方、針灸療法等可以修復腸道屏障、平衡腸道菌群、抑制炎癥因子、增強免疫功能、維持腸道穩態從而延緩心衰進展。

3.1 中藥單體川芎核心成分是川芎嗪,川芎嗪可通過改善腸道微循環來修復腸道黏膜屏障[26]。丹參富含丹參酮,具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用,研究發現丹參酮可以促進腸黏膜上皮微循環,保護腸黏膜屏障[27]。黃芪具有改善心肌能量代謝、增強心肌收縮力、利尿的作用[28],有研究顯示黃芪可以使腸道有益菌屬的豐富度增加,抑制有害菌屬的繁殖,增加SCFA,維持腸道內環境穩態[29]。此外,其他常用于治療心力衰竭的藥物,如紅花、黨參、山藥等均可以調節腸道菌群的失衡,恢復腸道穩態,從而延緩心衰進展[30]。

3.2 中藥復方Zhou等[31]研究表明,小青龍湯可以減輕心衰大鼠腸黏膜損傷,減少循環LSP,抑制腸道炎癥,增加SCFA中乙酸和丁酸水平,延緩心衰進展。Zhao等[32]發現四逆湯治療大鼠后,大鼠腸黏膜細菌結構和腸道屏障功能得到恢復,SCFA的產生菌增加,心功能得到改善。Wang等[33]研究證實人參定志湯可以調節大鼠腸道微生物群,增加SCFA和抗炎菌的比例,改善線粒體能量代謝,從而提高大鼠心功能,為治療心衰提供新的思路和方法。

3.3 針灸療法針刺作為一種特殊的中醫微生態調節制劑,具有疏通經絡、扶正祛邪的作用[34]。王樹東等[35]發現溫和灸大鼠關元穴可有效升高腸道中有益菌群數量。此外,針灸還可以調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)抑制心肌纖維化,降低血清BNP和血管緊張素Ⅱ水平。目前研究針灸調節腸道菌群治療心衰的機制尚不清晰,需要更多臨床研究去證實。

4 總結與展望

心衰的發病機制復雜,且病死率、再住院率居高不下,至今仍是醫學界的難題。近年來的研究表明腸道菌群與心衰存在聯系,這與中醫經典理論“心合小腸”不謀而合。研究證實中醫通過修復腸道屏障、調節腸道菌群及其代謝物,進而抑制炎癥反應、改善能量代謝、增強免疫功能。但對腸道菌群類別調節機制、免疫通路、菌群自身代謝產物及能量代謝等領域的研究和觀察還有待進一步明確。中醫對心衰的干預是否與改善腸道菌群有關,還需進一步的基礎研究證實。希望未來不斷發揮中醫的優勢,為心衰的治療提供更為有效的方法。