中醫藥治療卵巢儲備功能低下研究進展*

李 芳 姚玉華

卵巢儲備功能是指卵巢內存留卵泡的數量和質量,代表了卵皮質區卵泡生長發育形成受精卵母細胞的能力,是測定女性生育能力的重要標志[1]。卵巢儲備功能下降(Diminished ovarian reserve, DOR)則是指卵泡的數量與質量降低,出現月經周期紊亂,甚至閉經等一系列臨床癥狀,導致生育能力減弱,最終可能進展為卵巢早衰[2]。研究發現,隨著人們生活方式和習慣的改變,DOR 的發病率逐年攀升并有年輕化趨勢,DOR 導致的不孕發生率已達 10%[3,4]。目前,臨床上西醫治療一般應用激素,但激素治療周期較長,導致藥物不良反應率提高,甚至會增加癌癥的患病率,并且激素治療效果會因個體差異存在效果的不同[5,6]。中醫藥在臨床治療 DOR 中展現出了獨特的優勢。中醫藥歷史悠久,在治療 DOR 方面展現出了“簡、便、效、廉”的特點,且不良作用小,能多環節、多途徑整體治療 DOR 值得臨床推廣應用。故本文就近 5 年中醫中藥治療卵巢儲備功能低下的研究進展進行綜述。

1 DOR的病因病機

根據 DOR 的臨床表現,可將其歸為中醫學“月經過少、閉經、血枯、不孕”等范疇[7]。目前,大多數醫家認為此病發生的主要原因是五臟功能失調,其中又以腎虛為本,涉及肝脾等臟腑[8]。正如《素問·上古天真論》中記載:“女子七歲,腎氣盛,齒更發長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子”,中醫指出腎藏精,主生殖,任通沖盛,兩精相搏,方可受孕,認為腎氣虧虛是導致 DOR 的主要原因。肝腎精血同源,脾為后天之本,氣血生化之源,若脾臟受損,氣血生化乏源,則氣血不暢,月經無法按時來潮,導致 DOR 的發生。“沖為血海,任主胞胎”,《臨證指南醫案》指出:“女子以肝為先天”。肝藏血,主疏泄,可調節沖任二脈,有助于月經的正常來潮,女子方可正常受孕。古代醫家李東垣曰:“脾為生化之源,心統諸經之血,心脾平和,則經候如常”。說明女性的月經正常與否不僅與脾密切相關,心的功能正常亦十分重要,心腎相交,陰陽交合方能消長轉化,月經方能正常。《萬氏女科·調經章》記載:“婦人女子閉經不行,憂愁思慮……氣郁血滯而經不行者”。指出瘀血是 DOR 的重要病因,瘀血不僅是 DOR 的致病因素,同時又是病理產物,氣滯血瘀會導致月經不調,說明瘀血與月經病有密切關系。綜上所述,腎虛是 DOR的基礎病機,同時夾雜血瘀、肝氣郁滯或心脾虛弱等重要因素。

2 名家經驗

現代醫家多從腎虛角度論治 DOR,兼顧肝、脾等方面,并根據臨床經驗自擬經驗方,在臨床治療中收獲了滿意效果。馬紅霞教授指出 DOR 性不孕癥與腎、肝、脾三臟有密切關系,其主要病因病機腎虛和肝郁脾虛,其中又以腎虛為本,以補腎養精、疏肝健脾為治則,自擬補腎養精方加減聯合針灸治療,在治療中注重調節情志,并指導患者的飲食起居,收獲了顯著療效[9]。胡國華教授將 DOR 的病因病機總結為:以腎虛為本,沖任虛損為機,形神失養為害,提出了“以平為期”的治療原則,并以“調體、調經、調神”為治則,自擬育腎調沖方,靈活貫穿運用于孕前培本和孕后安胎2個階段,臨床效果顯著[10]。王佩娟教授認為 DOR 的病機復雜,與多種因素密切相關,病位主要在于腎,與肝、脾、心關系密切,為本虛標實之證,以腎虛為本,血瘀為標[11]。王教授以補腎活血為治療大綱,善用經典名方左歸丸、右歸丸和補腎活血湯加減,治療效果顯著。張文紅教授同樣認為此病以腎虛為主,并見肝郁、血瘀[12]。將此病分為腎虛血瘀證和腎虛肝郁證,并自擬經驗方滋腎益精活血湯和滋腎解郁湯進行治療,重視心理疏導和協調起居,有效改善了患者癥狀,提高了生育能力。金哲教授指出此病以腎氣虧虛、肝郁脾虛證多見,治以補腎疏肝健脾,常用菟絲子、杜仲、熟地黃等補腎藥物,主張加入白芍等養血柔肝以及月季花等疏肝解郁之品[13]。羅頌平教授認為脾腎在此病的發病過程中同樣重要,病機為脾胃虛弱,沖任不盛,治療上補腎與健脾并重,善用壽胎合四君子湯治療,在補腎健脾基礎上,根據患者的不同臨床癥狀及月經周期辨證施治,效用獨到[14]。章勤教授亦認為腎虛是致病之本,心腎不交是關鍵,認為應從心腎學說論治 DOR,并提出“補腎填精,養心清肝”的治則,自擬養心清肝育麟方和清心調肝方,并輔以情志干預,療效顯著[15]。叢慧芳教授則從不同角度提出了對此病的見解,認為心、肝在此病的辨證論治中同樣重要,并提出從心肝論治,以寧心安神、益氣養血和疏肝理氣、調暢氣機為治法,分別治以歸脾湯和逍遙散加減,結合心理健康輔導等方法,療效滿意[16]。王成榮教授認為 DOR 的發病病機為沖任虛瘀,治以滋養肝腎、通調沖任,自擬滋活湯治療,并重視周期論治[17]。王教授指出西醫辨病,中醫辨證,中西合參,結合患者的意愿,盡量選擇單一治療方案進行治療。

3 中醫藥治療DOR

針對此病的病因病機,中醫藥以辨證論治為原則,從補腎、健脾、疏肝、活血以及養心等方面進行治療,涉及中藥內服、外用和針灸等多種手段,顯示出了良好的臨床療效。

3.1 中醫內治法

3.1.1 從腎論治腎虛血瘀是 DOR 的臨床常見證型,補腎活血是其主要治則。向羅珺等[18]臨床觀察補腎調周法治療腎虛血瘀型 DOR 的臨床療效,西藥組給予克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片)治療,中藥組以補腎調經、活血化瘀為基本治則,分期進行治療:經前期及經后期予以四二五合方,經間期予以促卵泡湯,經期予以丹參四物合澤蘭葉湯。發現中藥組患者的總有效率和中醫癥狀積分顯著優于西藥組,相比于西藥,中藥能顯著提升患者的抗苗勒氏管激素并降低LSH的水平和 LSH/黃體生成素比值。賀曉霞等[19]同樣發現補腎化瘀方能顯著改善患者的 FSH 和 AMH 水平以及 FSH/LH 比值,并顯著改善患者的子宮內膜厚度、子宮動脈血流即搏動指數和阻力指數,增加 A 型子宮內膜例數。表明補腎化瘀方能有效改善 DOR 不孕患者的子宮內膜容受性,提高臨床妊娠率。熊儀等[20]針對 DOR 患者,采用補腎調癸方治療,發現能有效調節患者的血清 FSH、LH、雌二醇(Estradiol, E2)水平,增加卵巢竇卵泡數(Antral follicle count, AFC),相較于應用激素補充療法,補腎調癸方更能顯著提升患者的臨床總有效率,明顯改善患者的月經情況、降低中醫證候、圍絕經期癥狀評分及總積分,且未見明顯不良反應。

3.1.2 從肝論治鄭敏[21]以滋陰疏肝法治療 DOR 患者,發現滋陰疏肝湯能有效改善患者的激素水平,提高卵巢儲備功能,改善臨床癥狀,提高療效。調肝湯通過疏肝益腎法能有效改善患者的 E2、FSH 和 LH 水平,顯著提高妊娠成功率[22]。

3.1.3 從心論治中醫認為,心腎交合則陰陽處于平衡狀態,反之,心陰不足,腎精虧虛,導致卵巢儲備功能低下。郝培芹等[23]采用心腎合治序貫治療 DOR,發現心腎合治序貫治療能明顯提高患者的卵巢儲備功能,療效確切,且安全性較高。章勤教授認為腎虛是致病之本,心腎不交是此病發病的關鍵,強調心的重要性,指出應從心腎學說論治 DOR,并提出 “補腎填精,養心清肝”的治則,自擬養心清肝育麟方和清心調肝方,并輔以情志干預,療效顯著[18]。

3.1.4 從脾論治腎為先天之本,腎為后天之本,二者相輔相成。月經不調、不孕等 DOR 引發的疾病或癥狀均與脾有密切關系,因此臨床以補腎健脾為治則收獲了顯著的療效。廖慧妍等[24]發現麒麟丸能明顯改善 DOR 患者的激素水平,改善月經情況,提高妊娠成功率,發揮補益脾腎、益氣養血之功。杜冰心等[25]自擬怡情滋腎健脾湯治療 DOR,發現該方能改善患者的基礎 FSH、LH 和 E2水平,增加竇卵泡數、獲卵數以及可供移植囊胚數,提高 VF-ET 患者的妊娠率。

3.1.5 中成藥隨著科技的進步,中成藥的加工技術越來越成熟,加之中成藥具有服用、攜帶、貯藏方便等優勢,并且療效確切,安全性高,故應用逐漸廣泛。相較于單獨應用常規西藥,聯合金鳳丸[26]、坤泰膠囊[27]或復方左歸膠囊[28],能顯著提升臨床總有效率,有效降低基礎 FSH 和 基礎 LH 水平。此外,聯合合金鳳丸還能顯著提升DOR患者的AMH和AFC水平,增加平均優勢卵泡數和平均優勢卵泡直徑,并提高妊娠率[26];聯合坤泰膠囊[27]或復方左歸膠囊[28]還能明顯改善患者的E2水平。以上說明,合金鳳丸、坤泰膠囊、復方左歸膠囊能有效增強DR患者的卵巢儲備功能。唐秀琴等[29]觀察孕育丹糖漿治療腎陽虛型DOR患者,發現孕育丹糖漿能顯著提升患者的臨床總有效率,降低中醫證候積分,改善E2、 FSH、LH 及AMH等激素水平,降低血流波動指數和阻力指數,大幅度提升血流收縮期峰值流速,且未發生不良反應。臨床研究發現,坤靈丸能有效改善DOR患者體外受精-胚胎移植的胚胎質量,有潛力成為此病患者接受體外受精-胚胎移植前的干預藥物[30]。

3.2 中醫外治法針灸作為中醫外治手段之一,在治療 DOR 中顯示出了顯著效果。沈潔等[31]臨床選取68例 DOR 患者,隨機將其分為觀察組和對照組各 34 例,對照組采用常規方案進行治療,觀察組在對照組基礎上選取膈俞、腎俞、命門、十七椎、次髎、中髎、天樞、氣海、關元、子宮、神門、足三里、三陰交、太溪以及太沖等穴位進行電針治療,發現電針能顯著提高胚胎移植日子宮內膜A型比例,有效增加DOR患者的人絨毛膜促性腺激素陽性率、胚胎種植率和活產率以及臨床妊娠率。楊艷等[32]應用隔藥餅灸治療DOR腎虛血瘀證,藥餅配方為補腎活血自擬方,能明顯增加患者的月經來潮天數和月經量,改善FSH和E2等激素的水平,降低中醫證候積分,明顯改善患者病情。此外,針灸能增加患者的取卵數、受精數和獲胚數,并改善妊娠結局[33]。

3.3 中醫綜合治療中醫藥治療DOR方法多樣,涵蓋了湯劑、針灸、中藥穴位貼敷等,多種方式聯合能有效顧護肝、脾、腎等多臟腑。鄧湞儀等[34]臨床探討復方左歸膠囊聯合穴位貼敷治療腎虛肝郁型DOR患者的臨床療效,發現相較于單獨應用人工周期療法(戊酸雌二醇和地屈孕酮),聯合中醫綜合療法(復方左歸膠囊聯合穴位貼敷)能提高臨床治愈率和總有效率,顯著降低患者的血清血清促卵泡生成素和LH水平,有效降低月經積分、腎虛肝郁積分和中醫證候總積分,改善患者的臨床癥狀。徐新亞等[35]研究發現益腎解郁方聯合中藥穴位貼敷能調節患者的性激素水平,改善臨床癥狀,增強卵巢儲備功能。與單獨應用針灸或口服中藥相比,針藥聯合能有效提高DOR患者的臨床總有效率,提升E2和AMH水平,顯著降低FSH和LH的水平,且不良反應發生率低[36],這表明針藥結合能有效且安全的改善患者的生殖內分泌水平,提高生育能力。李聰[37]臨床應用補腎促卵方聯合針灸治療DOR患者,發現與單獨口服補腎促卵方相比,針藥結合能顯著緩解患者的心悸、頭暈、陰道干澀等臨床癥狀,且無嚴重不良反應,安全性較高。耳穴壓貼在治療DOR方面亦顯示出了一定的療效。陳英等[38]研究證實在疏肝補腎的基礎上加用撳針聯合耳穴壓貼能改善患者的月經周期,調節內分泌功能,提高DOR患者的受孕率。

4 小結與展望

隨著國家二胎政策的施行,DOR 性不孕癥患者明顯增多,并有年輕化趨勢,給患者身心以及家庭帶來了巨大的困擾,因此有效診治 DOR 成為了目前臨床比較棘手的問題。中醫藥憑借其獨特的優勢成為了患者以及臨床醫生的重要選擇,并帶來了顯著療效。通過對文獻綜述,發現中醫藥具有多途徑、多靶點、多系統的整體治療特點,且不良作用少,安全性較高。雖然眾多醫家一致認為此病以腎虛為本,治療時佐以健脾、疏肝、益心,但目前中醫對此病尚缺乏統一的診療標準和用藥規范,沒有統一的辨證分型,且針對中醫中藥療效的判定缺乏大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗。因此,在今后的臨床過程中要注重對經驗的總結,便于深入研究此病的證型、治法以及相關用藥。此外,還應制定標準的臨床研究試驗方案,判定其療效,并進行相關的動物實驗,探索中醫藥的相關作用機制,以期促使中醫藥在臨床診療中發揮更大作用,為治療 DOR 提供更優選擇。