肌萎縮側索硬化臨床特征及預后因素研究進展

趙小泉，盧祖能

肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種上下運動神經元同時受累的神經變性疾病，以骨骼肌進行性無力和萎縮為主要臨床表現。約15%的ALS 患者有家族遺傳史，其中9 號染色體開放閱讀框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、TAR-DNA 結合蛋白（TAR DNA binding protein，TARDBP）、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，FUS）、血管生成素（angiogenin，ANG）和視神經蛋白（optineurin，OPTN）的突變可產生典型的ALS表型［1］。ALS的病程進展變化極大，從確診到死亡或嚴重殘疾的時間從幾個月到幾年不等［2］，這種異質性阻礙了準確的終點結局預測以及新型治療方法的開發。因此，進一步識別ALS預后影響因素將有助于采取針對性的措施，延緩疾病的進展。

1 臨床特征

1.1 起病年齡

起病年齡是ALS 患者生存率的獨立影響因素。起病年齡越大，退行性變過程越快，預后越差［3］。以≥65歲或≥70歲為界，與年輕患者相比，老年患者疾病進展速度更快、生存期更短，這可能與老年患者中延髓起病的比例更高有關［4］。此外，起病年齡＞60 歲的晚發型患者更易出現焦慮、抑郁情緒以及認知和行為功能的下降，提示在治療中應關注老年ALS患者的精神狀態［5］。

1.2 體質量

ALS患者在確診時平均體質量較患病前顯著下降［6］。診斷時體質量明顯下降（≥5%）患者的修訂版肌萎縮側索硬化功能量表（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）評分與ALSFRS-R 呼吸功能評分較低，疾病進展率較高。此外，ALS患者體質量指數（BMI）顯著低于健康受試者［6］，較高的BMI與更長的生存期有關，這可能與較高的基線能量儲備相關［3］。

1.3 受累區域的擴展時間間隔

ALS 患者受累區域的擴展時間間隔與預后相關。泛化時間（time to generalization，TTG）指ALS患者臨床癥狀由局灶起病部位（球部或肢體）發展到球部及肢體同時受累的時間，是散發型ALS患者生存率的獨立影響因素。TTG越長，中位生存期也越長［7］。同樣，球部起病的ALS患者出現球部之外癥狀的時間（time of symptoms beyond the bulbar region，TBBR）也是預后的獨立影響因素，如He等［8］研究發現，TBBR≥7個月的ALS患者中位生存時間明顯長于TBBR＜7個月的患者。因此，受累區域的擴展時間間隔實際反映了疾病的早期進展速度，可作為ALS早期的預后指標。

1.4 診斷延遲時間

診斷延遲時間對ALS患者的生存率有獨立影響，診斷延遲時間越短，預后越差，生存期越短［3］。既往研究表明，ALS從首發癥狀到最終診斷的典型延遲時間為10～16個月［9］。一項來自中國的前瞻性隊列研究發現，診斷延遲時間≤1 年的ALS患者，其死亡風險約是診斷延遲時間＞1年患者的3倍［3］。

1.5 疾病進展率

疾病進展率是ALS 患者生存率的獨立預測因素，常用ALSFRS-R 評分的下降率來評估，疾病進展越快，預后越差。研究發現，ALSFRS-R 下降率＜0.75 分/月的ALS 患者死亡風險約為ALSFRS-R下降率≥0.75分/月患者的一半（HR：0.47）［3］。此外，Rasch 總體ALS 殘疾量表（Rasch-built overall amyotrophic lateral sclerosis disability scale，ROADS）作為一種新的評估手段，其臨床適用性也在逐步驗證中［10-11］。與ALSFRS-R相比，ROADS能夠更好地反映ALS患者的總體殘疾程度，且重測信度高。

1.6 呼吸功能

呼吸功能不全和其他相關呼吸道并發癥，特別是下呼吸道感染是ALS 患者死亡的主要原因［12］。ALS 患者死亡風險與肺功能的下降明顯相關［13］。用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和慢肺活量（slow vital capacity，SVC）是評估ALS 患者呼吸功能的無創性檢測指標［12］。FVC 可能無法準確反映延髓受累ALS患者的呼吸功能，影響啟動無創呼吸機（non-invasive ventilation，NIV）的時間。延髓受累的ALS患者SVC占預計值百分比（SVC%）顯著高于FVC占預計值百分比（FVC%），且更能反映實際的呼吸功能，因而更適用于評估重度構音障礙患者的呼吸功能［14］。亦可通過鼻吸氣壓（sniff nasal inspiratory pressure，SNIP）和最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure，MIP）評估呼吸功能，但臨床尚未廣泛應用［14］。

1.7 認知和行為功能

認知和行為功能障礙是ALS患者的非運動癥狀之一，也可能是ALS 潛在的預后影響因素。30%～50%的ALS 患者在病程中出現認知和（或）行為功能障礙，約13%伴有行為變異型額顳葉癡呆［15］。 基于阿登布魯克認知測驗（Addenbrooke's cognitive examination-Ⅲ，ACE-Ⅲ）表現定義的認知障礙患者和基于肌萎縮側索硬化-額顳葉癡呆問卷（Amyotrophic lateral sclerosis-Frontotemporal dementia questionnaire，ALS-FTD-Q）表現定義的行為功能障礙患者，其生存期均明顯短于無認知或行為功能障礙的患者［16］。

2 臨床實驗室指標

部分臨床實驗室指標也可能與ALS 患者的預后相關。既往研究發現，ALS患者外周血中免疫細胞群與健康對照組存在差異，其中白細胞、中性粒細胞、CD16+單核細胞、CD16-單核細胞和自然殺傷（NK）細胞的數量增加，且白細胞、中性粒細胞和CD4T細胞總數的變化與疾病進展顯著相關［17］。免疫細胞群在ALS預后中具有雙重作用，中性粒細胞和單核細胞主要反映ALS患者的功能狀態，NK細胞和T淋巴細胞群是ALS患者死亡的生物標志物，ALS患者的NK細胞數量和Th2分化方向的中央記憶CD4+T 細胞占比越高，其死亡風險越低；同樣，CD8+T細胞數量和CD4+EMRA T細胞比例越大，死亡風險也越高［18］。

脂質及載脂蛋白也是ALS 患者的重要預后指標。Ingre等［19］研究發現，低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B 水平，這些指標較高的ALS患者的生存期比較低水平的患者明顯延長，提示脂質和載脂蛋白可能是ALS患者生存的潛在保護因素，但具體原因還需要進一步研究。

ALS 患者也存在肌酐水平下降的情況［20］。一項346 例ALS 患者的前瞻性隊列研究顯示，ALS 患者血清肌酐水平隨病情進展呈下降趨勢，較低的基線肌酐水平提示ALS患者的預后不良（男性≤61μmol/L，HR=1.629；女性≤52μmol/L，HR=1.677）；ALS患者血肌酐下降率［（基線肌酐-第1次隨訪時的肌酐）/隨訪時間］＞1.5的患者中位生存期較短［21］。此外，ALS患者血清鐵蛋白水平與總生存率呈負相關，可能作為ALS患者的預后指標［22］。

3 電生理檢測

根據Awaji 標準，臨床和電生理對于評估任何一個體區的下運動神經元病變具有相同的診斷意義［23］。電生理不僅對ALS 的臨床診斷至關重要，同時也是ALS 的預后影響因素。

3.1 神經傳導檢測（nerve conduction study，NCS）

NCS 是ALS 的常規評估手段。研究發現，ALS 患者遠端運動潛伏期（distal motor latency，DML）可能延長，其中正中神經DML（median DML，mDML）延長的發生率高于尺神經；mDML延長與生存時間縮短相關［24］。此外，正中神經復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）和感覺神經動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅也是影響散發性ALS預后的獨立因素。無論ALS患者年齡大小，正中神經CMAP波幅越高，預后越好；而在年齡＜57歲的ALS患者中，正中神經SNAP波幅越高，預后越差［25］。

3.2 針電極肌電圖

針電極肌電圖顯示3個體區（延髓、頸和腰骶區域）總體失神經的嚴重程度與ALS患者存活率之間存在關聯，而延髓區域的失神經嚴重程度更是與呼吸衰竭時間和存活率相關［26］。進一步研究ALS患者延髓肌肉的預后預測價值發現，肌電圖顯示頦舌肌受累是ALS預后的影響因素，與較短生存期、較早出現吞咽困難和嚴重構音障礙相關［27］。此外，活動性失神經也是疾病進展和生存的可靠預測因素［28］。

4 神經影像表現

神經影像對于ALS 患者預后和疾病進展監測的作用逐漸受到關注。近期一項MRI研究發現，年齡較大的ALS患者出現癥狀時皮質明顯萎縮，左側海馬旁皮質和顳中皮質的平均厚度減小是較短生存期的重要預測因素［29］。延髓體積也是ALS患者存活率的獨立預測因素，延髓體積較大的患者生存期較長［30］。ALS 患者皮質脊髓束MRI 信號強度的變化也具有預測價值，特別是在合并運動皮質低信號時。皮質脊髓束T2/FLAIR 高信號和運動皮質T2/SWI 低信號是ALS 患者較短生存期的預測指標［31］。此外，PET/CT 研究發現，ALS 患者脊髓對18F-氟脫氧葡萄糖攝取量明顯升高，脊髓代謝激活也是ALS的獨立預后因素［2］。

5 相關預測模型

納入模型的預測因素包括年齡、性別、起病區域、診斷延遲時間、癥狀持續時間、基線體質量、BMI、FVC、ALSFRS-R評分、ALSFRS-R 呼吸功能評分、ALSFRS-R 評分下降率、額顳葉癡呆、ALS家族史等，主要結局指標包括ALS疾病進展、功能損失、呼吸功能不全、生存期和存活率［32-34］。來自意大利和以色列的6個不同臨床中心的數據，基于動態貝葉斯網絡開發了ALS進展的概率模型，可以從單個時間點開始模擬和（或）預測整個疾病進展，同時分析運動、吞咽、交流和呼吸等功能喪失獨立性以及死亡的時間［32］。該預測模型可能為推進疾病治療的發展帶來益處。當前ALS 生存預測模型的建立還處于探索之中，其臨床適用性還有待驗證。

6 小結

綜上所述，起病年齡、體質量、診斷延遲時間、疾病進展率、呼吸功能、認知和行為功能障礙等臨床特征仍是當前ALS患者預后研究的熱點。其中，認知和行為功能障礙作為ALS患者非運動癥狀的研究重點，其針對性治療措施亟待進一步的研究。臨床實驗室指標、電生理和神經影像表現對預后的價值也逐漸受到關注，但相關研究仍較少。目前ALS生存預測模型納入的預測因素主要與疾病臨床特征相關，而對其電生理和神經影像等預后預測因素的研究十分少見。

通過大型的、多中心的ALS預后研究篩選出明確的預測因素，進而構建良好的、準確的預測模型應是未來ALS 預后研究的重點。良好的預測模型將有助于提高臨床醫師的病程管理質量以及患者家屬的疾病護理質量，延緩疾病進展，同時也有利于促進ALS新型干預措施的開發，為ALS的治療帶來益處。