貝利尤單抗治療初發系統性紅斑狼瘡的短期療效觀察

吳春葉，邢鈞，龔寶琪

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床較常見的自身免疫性多系統受累疾病，該病患者體內存在大量致病性自身抗體且病情易復發。若治療不及時可出現受累臟器的不可逆損傷，最終導致死亡［1］。目前公認的SLE 標準療法為糖皮質激素聯合免疫抑制劑，但長期應用不良反應較大，部分患者對標準治療反應欠佳或不能長期耐受［2］。國外大量研究證實貝利尤單抗可有效治療狼瘡［3-4］，但國內關于該藥治療SLE的大規模的臨床研究較少。盡管有研究認為應盡早使用貝利尤單抗從而最大限度地發揮其治療作用［5］，但少見早期初發狼瘡應用該藥治療的相關研究。本文旨在探討初發狼瘡患者使用貝利尤單抗治療的短期療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取天津市第一中心醫院風濕免疫科2019 年1 月—2022年2月確診的初發SLE患者60例，依據治療方案的不同分為標準治療組和貝利尤單抗組，每組30例。標準治療組年齡16～60歲，病程1～11個月。貝利尤單抗組年齡16～55歲，病程1～10 個月。入組患者均符合2019 歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）/美國風濕病學會（ACR）制定的SLE 分類診斷標準［6］，且首次確診SLE，病情均處于低中活動度。排除標準［7］：重度活動的神經精神性狼瘡、重度活動的狼瘡腎炎、活動性感染等。所有患者均自愿簽署知情同意書，本研究已通過天津市第一中心醫院醫學倫理委員會審批（倫理號：2021N092KY）。2 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組患者一般資料比較（n=30）

1.2 治療方法

標準治療方案由臨床醫生確定，均采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。其中標準治療組中1例患者免疫抑制劑使用羥氯喹，9例使用他克莫司加羥氯喹，4例使用環磷酰胺加羥氯喹，9例使用嗎替麥考酚酯加羥氯喹，7例使用環孢素加羥氯喹。貝利尤單抗組中2 例免疫抑制劑使用羥氯喹，8 例使用他克莫司聯合羥氯喹，3例使用環磷酰胺聯合羥氯喹，10例使用嗎替麥考酚酯聯合羥氯喹，7 例使用環孢素聯合羥氯喹。貝利尤單抗組分別在第1、15和29天聯合應用貝利尤單抗10 mg/kg 靜脈滴注治療，以后每28 d 靜脈滴注1 次。每次治療前評估患者的病情及不良反應，如治療10個月后疾病無改善，則中止使用貝利尤單抗。治療過程中依據病情調整激素及免疫抑制劑用量，定期監測免疫學相關指標。

1.3 觀察指標及臨床療效評定

記錄患者治療前和治療10個月后實驗室指標［包括白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）、補體C3、補體C4、免疫球蛋白G（IgG）、紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、血白球比（AGR）、雙鏈DNA（ds-DNA）、抗核抗體（ANA）滴度、24 h 尿蛋白定量］，疾病活動指數（SLEDAI-2000），醋酸潑尼松使用劑量及不良反應情況（包括輸液反應、超敏反應、頭痛、皮疹、消化道不良反應、感染及白細胞減少等）。

評價治療后的臨床療效，比較臨床總有效率［8］。顯效：治療后患者臨床癥狀完全消失，病情活動指標（包括Hb、WBC、PLT、C3、C4、IgG、ds-DNA、ESR、CRP、AGR、24 h 尿蛋白定量）恢復正常；有效：治療后患者癥狀有效緩解，病情活動指標較基線值改善至少1/3；無效：患者治療后臨床癥狀未改善并出現惡化，病情活動指標未改善或加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示。2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后的數據采用配對樣本t檢驗；非正態分布的數據采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，組內治療前后比較采用配對符號秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后實驗室指標比較

治療后2 組患者血WBC、Hb、PLT、C3、C4、AGR均較治療前升高，且貝利尤單抗組WBC、C3、AGR水平高于標準治療組（P＜0.05）。其中1 例免疫相關性溶血患者經貝利尤單抗治療3 次后血WBC 由1.82×109/L升至5.31×109/L，Hb由59 g/L升至142 g/L，PLT 由86×109/L 升至515×109/L。2 組患者治療后IgG、ESR、ds-DNA 均較治療前下降，且貝利尤單抗組均低于標準治療組（P＜0.05）。4例患者應用貝利尤單抗治療后ANA 滴度下降，但未出現ANA 轉陰（ANA 轉陰定義為滴度＜1∶80），且2 組患者治療前后抗核抗體滴度變化均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

Tab.2 Comparison of blood laboratory indexes before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后實驗室指標比較（n=30）

2.2 2組患者治療前后SLEDAI-2000及醋酸潑尼松劑量比較

治療后2組患者SLEDAI-2000和醋酸潑尼松劑量均較治療前下降，且貝利尤單抗組患者治療后均低于標準治療組（P＜0.05）。見表3。

2.3 2組患者中腎臟受累者治療前后24 h尿蛋白定量變化

治療前2 組患者中腎臟受累者均為12 例，且24 h尿蛋白定量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者中腎臟受累者24 h尿蛋白定量均低于治療前，且貝利尤單抗組低于標準治療組（P＜0.05）。見表4。

Tab.4 Comparison of 24 hour urinary protein before and after treatment between the two groups表4 2組治療前后24 h尿蛋白定量比較［g/24 h，M（P25，P75）］

2.4 2組患者臨床有效率比較

標準治療組皮膚黏膜受累者14 例，經治療后7例緩解，貝利尤單抗組皮膚黏膜受累者16 例，經治療后15例緩解，貝利尤單抗組有效率高于標準治療組（P=0.012）。標準治療組肌肉骨骼受累者12 例，經治療后6 例緩解，貝利尤單抗組肌肉骨骼受累者11例，經治療后10例緩解，2組有效率差異無統計學意義（P=0.069）。標準治療組血液受累者18 例，經治療后12 例緩解，貝利尤單抗組血液受累者18 例，經治療后17 例緩解，2 組有效率差異無統計學意義（P=0.088）。治療后貝利尤單抗組總有效率高于標準治療組（P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of overall curative effect between the two groups表5 2組臨床療效比較［n=30，例（%）］

2.5 治療期間2組患者不良反應比較

治療期間貝利尤單抗組出現感染2 例。1 例患者應用貝利尤單抗治療4 次后出現發熱，經檢測后提示巨細胞病毒感染，給予抗病毒治療后治愈。1例患者應用2 次貝利尤單抗后出現泌尿系感染，予抗感染治療后治愈。不良反應總發生率為6.67%（2/30）。標準治療組出現感染2 例，均為上呼吸道感染，經對癥治療后均痊愈，不良反應總發生率為6.67%（2/30）。2組患者不良反應總發生率差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

SLE 是一種較常見的自身免疫病，部分患者應用標準治療療效差，不良反應大，且復發率很高。目前SLE 病因尚未完全闡明，B 細胞異?；罨癁榘l病關鍵環節。SLE患者體內B細胞對自身抗原的反應處于高度活化狀態，導致機體產生大量自身抗體，從而引發一系列炎癥反應［8］。B細胞激活因子（BAFF）是腫瘤壞死因子家族中的分泌型細胞因子，可刺激體內的B 淋巴細胞增殖與分化，對B 細胞成熟和存活發揮重要作用。貝利尤單抗是人源IgG l λ單克隆抗體，能特異性地與血清中BAFF 結合，從而阻止BAFF 與B 細胞表面受體3 結合，抑制B 細胞成熟活化，導致B細胞對天然免疫刺激原免疫耐受，促使分泌自身抗體的B 細胞大量凋亡，最終減少體內致病性自身抗體數量［9］。國外研究證實，通過聯合使用貝利尤單抗可減少標準治療藥物的不良反應，延緩疾病進展，且具有良好的安全性［10］。2019年該藥在中國獲批上市，并寫入2020年中國系統性紅斑狼瘡診療指南［1］，目前尚無該藥治療初發SLE 的療效和安全性的報道。

隨機對照試驗提示，應用貝利尤單抗治療180 d后患者SLE 應答指數4（SRI-4）應答率可趨于平穩，維持在50%以上［11］。為保證貝利尤單抗的療效，本研究入組患者治療時間初步定為10個月，且入組患者均為初發輕中度活動性SLE患者，經10個月治療后貝利尤單抗組患者SLEDAI-2000 評分較標準治療組下降，患者病情得到了更好的控制，且貝利尤單抗組患者激素醋酸潑尼松劑量減少，一定程度上降低了患者長期應用大劑量激素的不良反應。

本研究中貝利尤單抗組與標準治療組患者相比，治療后血WBC、AGR 及C4 均升高，SLEDAI-2000評分、IgG及ESR均下降，提示貝利尤單抗在升高補體，降低高球蛋白血癥，升高血白細胞，控制疾病活動效果顯著。本研究中1例SLE患者基線時合并免疫相關性溶血，應用貝利尤單抗治療后緩解，可能與應用該藥后患者體內致病性抗體減少導致免疫介導的紅細胞破壞減少有關。另外，本研究發現貝利尤單抗組患者經治療后皮膚黏膜臨床癥狀緩解有效率明顯高于標準治療組，這與Shamriz等［12］研究結果一致。

國外曾有報道經貝利尤單抗治療53.3 個月后9.7%（17/175）的患者血清ANA 轉為陰性，降低了SLE 未來復發的風險［13］。本研究中4 例患者經貝利尤單抗治療10 個月后ANA 滴度下降，但未出現ANA 轉陰，考慮可能與本研究觀測的治療時間短有關，后續將繼續關注。

國外文獻提示貝利尤單抗可有效應用于狼瘡性腎炎的治療［3］。本研究亦發現貝利尤單抗組腎臟受累患者24 h 尿蛋白定量較治療前有下降，且優于標準治療組。國內有學者認為低AGR可作為預測SLE發生腎臟受累的潛在指標［14］。本研究中2組患者經治療后AGR與治療前相比均升高，貝利尤單抗組患者AGR高于標準治療組，提示貝利尤單抗可能降低未來發生狼瘡性腎炎風險，但仍需大規模長時間隨機對照研究論證。

國外曾報道貝利尤單抗常見不良反應為上呼吸道感染、腹瀉、白細胞減少、低球蛋白血癥［15］。本研究隨訪期間2組患者均未見到嚴重的不良反應。

綜上所述，本研究初步顯示對于初發SLE 給予貝利尤單抗聯合標準治療后，患者病情可得到更好的控制，降低潛在復發風險，且安全性較好，故建議初發輕中度活動性SLE患者常規治療基礎上聯合貝利尤單抗至少規律應用10 個月以上。但本研究為單中心研究，且入組患者數量有限，隨訪時間較短，對初發SLE患者的安全性和有效性仍需大規模臨床試驗來證實。