磷酸西格列汀中間體的合成工藝改進

張書晴，薛星星，薛浩天，梁明明，齊婷婷，蘇為科，周嘉第

（浙江工業大學，長三角綠色制藥協同創新中心，杭州 310014）

糖尿病作為嚴重影響人類生命健康生活治療的慢性代謝性疾病，全世界在該領域上一直保持著較高的科研投入[1]。與此同時，系列對應靶點及其藥物也相繼產出，造福了廣大糖尿病患者。作為首個以DPP-4為靶點的西格列汀，其憑借著低血糖發生率低、可口服、既可以降低餐后血糖，又可以降低空腹血糖等顯著特點，在全球的臨床指南中得到了充分的認可[2-3]。而4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯(1)是西格列汀合成的關鍵中間體，開發兼具安全、綠色及高效的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯合成方法具有較高的應用價值[4]。

4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，英文名Methyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate，其結構式為：

磷酸西格列汀，英文名Sitagliptin phosphate monohydrate，化學名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸鹽一水合物(2)，其結構式為：

目前合成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的常用方法有2種：

1）以1,2,4-三氟苯(3)為原料，以氯磺酸和氯化鋅為氯化劑與多聚甲醛反應生成2,4,5-三氟苯甲基氯(4)，在相轉移催化劑四丁基氯化銨的作用下，經取代、水解反應后得到2,4,5-三氟苯乙酸(5)[5-6]；2,4,5-三氟苯乙酸與麥氏酸、特戊酰氯及二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的作用下縮合后，并在甲醇中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。該工藝所述的氯甲基化反應的收率均較低，且雖以氯磺酸為氯化劑的反應體系最高收率可達65%，但在工業化生產中，氯磺酸具有較濃烈的刺激性氣味，安全性較差。

2）以2,4,5-三氟溴苯為原料，先與異丙基氯化鎂進行格氏交換反應生成2,4,5-苯基溴化鎂后再與烯丙基溴偶聯生成2,4,5-三氟烯丙基苯，再在三氯化釕的催化下被高碘酸鈉氧化生成2,4,5-三氟苯乙酸[7-8]；2,4,5-三氟苯乙酸與麥氏酸特戊酰氯及二異丙基乙胺和DMAP 的作用下縮合后在甲醇中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。該路線對無水無氧的要求較高，需在惰性氣體的保護下進行反應，操作過程較難，且催化劑三氯化釕和氧化劑高碘酸鈉的價格較貴。

本研究在方法1的技術上改進，氯甲基化反應選擇硫酸和氯化鈉的反應體系，避免使用刺激性氣味的氯磺酸；以2,4,5-三氟苯甲基氯制備格氏試劑與二氧化碳反應生成2,4,5-三氟苯乙酸，避免使用劇毒的氰化物[9-13]；2,4,5-三氟苯乙酸在二環己基碳二亞胺（DCC）和DMAP 的作用下直接與麥氏酸加合后在甲醇溶液中脫羧，以降低三廢的生成[14]。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

1,2,4-三氟苯，濃硫酸，氯化鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉，多聚甲醛，乙基溴化鎂，氯化銨，二氯甲烷，四丁基溴化銨，甲醇，四氫呋喃（THF），2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF），麥氏酸，DMAP，DCC，鎂屑，分析純。氮氣，二氧化碳，工業品。

帶攪拌、滴液漏斗等的燒瓶；安捷倫1100Series液相色譜儀，600MHz型核磁共振儀。

1.2 化合物的合成

1.2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯

將多聚甲醛（7.0 g，0.25 mol）溶于20 mL 質量分數98%的濃硫酸（0.4 mol）并倒入100 mL 圓底燒瓶內，在冰浴中緩慢加入的氯化鈉（17.5 g，0.3 mol）直至溶解，室溫攪拌10 min后加入1,2,4-三氟苯(3)（13.2 g，0.1 mol）并加入四丁基溴化銨（1.6 g，5.0 mmol）作為相轉移催化劑，在60 ℃下進行反應5 h。將反應液倒入40 g 碎冰中進行反應淬滅，再加入二氯甲烷（4×40 mL）進行萃取，合并有機相，并用無水硫酸鎂干燥。將有機相濃縮后進行減壓蒸餾，最高可得2,4,5-三氟苯甲基氯(4)15.3 g，收率為85.2%。

化學反應式為：

1.2.2 2,4,5-三氟苯乙酸

將鎂屑（1.2 g，50 mmol）及15 mL 二甲基四氫呋喃置于三口瓶中為物料A，將2,4,5-三氟苯甲基氯（1.8 g，10 mmol）溶于35 mL 二甲基四氫呋喃中，并置于恒壓滴液漏斗內為物料B，體系進行氮氣置換，向物料A中滴加5滴物料B，并在氮氣的保護下將微量乙基溴化鎂快速加入三口瓶中，體系降溫至5 ℃左右，開始快速攪拌，緩慢滴加原料約8 s/滴。滴完5 min 后反應完畢。反應液在反應的過程中由澄清透明慢慢變成灰褐色。將鎂屑過濾，并將氮氣球換成二氧化碳氣球作為緩沖，將體積流量60 mL/min 的二氧化碳通入反應燒瓶內，在0 ℃下持續攪拌反應4 h。

將反應液倒入飽和氯化銨溶液中淬滅，并將反應液淬滅在50 mL飽和氯化銨水溶液中。用二氯甲烷及水對反應液進行萃取并合并有機相，將有機相濃縮在冰浴中用稀NaOH 調節pH 至11，過濾不溶性物質，在冰浴中將濾液調節pH至1～2，將析出固體抽濾，得到1.64 g 白色固體，收率為88.6%。

化學反應式為：

1.2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯

將2,4,5-三氟苯乙酸（1.9 g，0.1 mol）、麥氏酸（1.7 g，0.12 mol）和4-二甲氨基吡啶（1.22 g，0.1 mol）溶于40 mL 二氯甲烷中，并置于100 mL 的三口圓底燒瓶內，保持溫度為10 ℃。將DCC（2.06 g，0.1 mol）溶于10 mL 二氯甲烷中，并添加到恒壓滴液漏斗內，保持溫度10 ℃，并開始緩慢滴加DCC 溶液，20 min 滴加完成后，并持續攪拌1 h。反應過程中會有二環己基脲不溶性沉淀析出。反應完成后，過濾反應物料，除去沉淀。此后，將分離的有機層加入到預冷的純化水中，再次過濾沉淀，并放入冰箱冷藏2～4 h后，看是否還會析出二環己基脲，如還有析出，可以再次過濾若無沉淀析出則表明已完全除去二環己基脲。

將反應液在室溫下用氫氧化鈉水溶液將2相溶液的pH調節至11～12。分離有機層反應液，并冷卻至0～5 ℃。將沉淀的產物過濾、酸化洗滌并在45～50 ℃下減壓干燥以得到麥氏酸的加合物。粗產品收率為96%。反應液經后處理后溶解在甲醇溶液中，并于65 ℃下攪拌反應2 h。將反應液濃縮后減壓蒸餾即可得到淺黃色的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的粗產品。用質量分數5%的碳酸鈉溶液進一步處理該淺黃色殘余物以將pH 調節至7～8。調節pH 后，用二氯甲烷溶解淺黃色殘余物后，和水進一步洗滌并合并的二氯甲烷有機層。在減壓下蒸餾二氯甲烷以獲得2.36 g 淺黃色產物，2步總收率為86%。

化學反應式為：

產物熔點38～41 ℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）∶δ7.06（dt，J=8.8，7.9 Hz，1H），6.96（td，J=9.5、6.7 Hz，1H），3.86（s，2H），3.77（s，3H），3.56（s，2H）。MS(EI)∶m/z=246.18%（100%）[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯的合成

1,2,4-三氟苯與多聚甲醛在濃硫酸及氯化鈉的反應體系中制備生成2,4,5-三氟苯甲基氯。考察了反應溫度及1,2,4-三氟苯（C6H3F3）、多聚甲醛（(CH2O)m）及氯化鈉的摩爾比（以1,2,4-三氟苯為“1.0”計）對2,4,5-三氟苯甲基氯收率的影響，結果見表1。

表1 氯甲基化反應條件篩選Tab 1 Screening of chloromethylation reaction conditions

由表1 可知，當反應溫度為60 ℃，1,2,4-三氟苯、多聚甲醛及氯化鈉的摩爾比為1.0∶2.5∶3.0時，可達到最大收率85.2%。而增大多聚甲醛及氯化鈉的比例，收率反而會下降，原因是濃硫酸既做溶劑又做反應物，且濃硫酸的溶解度有限，增大2者的比例，會使反應液過于黏稠，而出現結團的現象，導致產率的下降。

2.2 2,4,5-三氟苯乙酸的合成

2,4,5-三氟苯甲基氯與鎂屑制備2,4,5-三氟苯甲基氯化鎂后與二氧化碳反應后再飽和氯化銨溶液中淬滅反應生成2,4,5-三氟苯乙酸，考察反應溫度及溶劑種類對其收率的影響，結果見表2。

表2 格氏反應條件篩選Tab 2 Screening of Grignard reaction conditions

由表2可知，當選用THF作溶劑時，雖然原料幾乎反應完全，但生成了大量的偶聯副產物；而當選用2-MeTHF 為溶劑時，隨著溫度的降低，偶聯副產物逐漸減少。原因可能是THF 氧原子上的孤對電子裸露，導致其活性過高，而芐基的格氏試劑本身就較為不穩定，極易與自身發生偶聯，而2-MeTHF 氧原子上的孤對電子有甲基的略微遮擋，導致其活性較低，故產生了較少的偶聯產物。

2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的合成

2,4,5-三氟苯乙酸在DCC和DMAP的作用下直接與麥氏酸加合生成2,2-二甲基-5-[1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基]-1,3-二惡烷-4,6-二酮，而后在65 ℃甲醇溶液中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。選用二氯甲烷為溶劑，考察了原料、麥氏酸（C6H8O4）、DCC 及DMAP 的摩爾比（以2,4,5-三氟苯乙酸為“1”計）對反應收率的影響，結果見表3。

表3 縮合反應條件篩選Tab 3 Screening of condensation reaction conditions

由表3 可知，當2,4,5-三氟苯乙酸、麥氏酸、DCC、DMAP 的摩爾比為1∶1.2∶1.2∶1.2 時，粗產品可達最高收率96.0%，經脫羧后2 步總收率可達86.4%。

3 結 論

以1,2,4-三氟苯作為起始原料，經氯甲基化反應、格氏試劑的制備后與二氧化碳反應及與麥氏酸生成加合物后，在親核試劑甲醇的存在下脫羧等3步反應，制備得到磷酸西格列汀的中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，總收率可達64.9%。該路線不僅收率良好，而且反應條件溫和，操作簡單，適合工業化生產。