3-甲基-6-氯尿嘧啶的合成

＊王子才許成亮王亞琦

（1.臨沂市恒泰安全科技有限公司 山東 276034 2.山東省臨沂市三豐化工有限公司 山東 276034 3.臨沂大學化學化工學院 山東 276005）

3-甲基-6-氯尿嘧啶是一種白色粉末狀晶體，熔點278～280℃。它是合成苯甲酸阿格列汀的起始原料[1-5]。目前，我國還沒有此類藥物合法的原料來源，市場上銷售的苯甲酸阿格列汀片劑均是進口產品。因此，為了打破國外壟斷的局面，對此類藥物的合成工藝進行研究是非常有意義的[6]。此外，3-甲基-6-氯尿嘧啶還是合成具有抗病毒、抗腫瘤活性的天然產物Toxoflavin（毒黃素）的原料[7]；毒黃素最早于1933年從Pseudomonas Cocovenenans（椰毒假單胞菌）分離得到，因其高的毒性和潛在的抗菌活性而引起人們的關注[8-9]。本文以甲基脲、丙二酸、乙酸酐、三氯氧磷為主要起始原料，合成了3-甲基-6-氯尿嘧啶，方法具有條件溫和、產率高的特點。

1.實驗部分

(1)主要試劑、儀器

①實驗試劑

丙二酸（Malonic acid分析純），天津市科密歐化學試劑開發中心；

無水氯化鈣（Anhydrous calcium carbonate分析純），天津市科密歐化學試劑開發中心；

乙酸酐（Acetic anhydride分析純），國藥集團化學試劑有限公司；

三氯氧磷（anhydride；Phosphorus oxychloride分析純），國藥集團化學試劑有限公司；

甲醇（Anhydrous methanol分析純），國藥集團化學試劑有限公司；

乙酸（Acetic acid glacial分析純），天津市大茂化學試劑廠；

無水乙醇（Anhydrous ethanol分析純），天津市恒鑫化學試劑有限公司；

甲基脲（Methylurea分析純），克拉瑪爾化學試劑有限公司。

②主要儀器

核磁共振儀（BrukerAVANCE 400布魯克光譜）；HDM型數顯恒溫磁力攪拌電熱套（江蘇省金壇市金城國勝實驗儀器廠）；SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿易有限公司）；玻璃儀器氣流烘干器（鄭州長城科工貿易有限公司）；SGWX-4顯微熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）；FA2004電子天平（上海市精密科學儀器有限公司）；YHG-500-BS-Ⅱ遠紅外快速干燥箱（上海康華生化儀器制造有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）。

(2)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成

①粗產品合成

在100mL的圓底燒瓶中加入5.0g（68mmol）的甲基脲、9.2g（88mmol）丙二酸，以15mL冰醋酸作為溶劑，磁力攪拌下設定溫度為75℃，體系加熱至65℃時加入的晶體狀藥品全部溶解，形成無色透明溶液。溫度升至75℃后，使用恒壓滴液漏斗控制在30min內滴加25mL乙酸酐。滴完后將體系升溫至95℃，在此溫度條件下回流3h，反應體系的顏色隨著反應時間的延長逐漸變深，由起始的無色變為淡黃色最終轉為橙色。

反應完成后體系冷卻至室溫，外部溫度控制在80℃左右，減壓蒸餾將體系內乙酸蒸出，體系溫度升至28℃時乙酸開始被蒸出，最終體系溫度穩定在30℃。隨著蒸餾的進行體系顏色進一步加深，變為橙紅色糖漿狀。蒸餾完畢冷卻至室溫。加入35mL無水乙醇于80℃回流至固體溶解，體系顏色變為黃色，然后將體系置于冰水浴中冷卻結晶，抽濾得到黃色固體粗品。

②產品純化

A.將得到的粗產品用乙醇洗滌，干燥后取8.5g置于50mL圓底燒瓶中加入30mL乙醇。在80℃恒溫下回流至固體全部溶解，冷卻結晶，抽濾干燥得到7.2g淡黃色晶體，熔點為110～111℃。

B.將得到的粗產品用蒸餾水洗滌，干燥后取8.5g放入50mL圓底燒瓶中加入30mL蒸餾水。在100℃恒溫下回流至固體全部溶解，冷卻結晶，抽濾干燥之后得到6.8g淡黃色晶體，熔點為110～111℃。

通過方法A純化得到的產品顏色較深，結晶后晶體較為均勻，且顆粒較大。與方法A相比方法B得到的產品在外觀上顏色稍淺一些，晶體稍小，并且收率低于方法A。

(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶合成

①粗產品合成

取干燥100mL圓底燒瓶加入3.0g（21mmol）1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮和32.0g（0.21mol）三氯氧磷（藥品有較強的揮發性和強烈的刺激性氣味須在通風櫥中進行），放置冰水浴中冷卻至0℃。在磁力攪拌下用注射器加入0.6g蒸餾水，反應較為強烈，有大量氣泡冒出，滴加完畢后立即改為回流裝置，將體系加熱到80℃，恒溫下回流反應5h，隨著反應的進行體系的顏色由無色透明變為淺黃色并逐漸加深，最終變為棕黃色，反應完畢冷至室溫。將裝置改為減壓蒸餾，水泵抽出體系內過量的三氯氧磷，餾程為32～39℃，體系的顏色進一步加深為深棕色。蒸餾完畢向體系內加入13mL甲醇回流后放冰水浴中進行結晶，抽濾后用冰甲醇洗滌3次，干燥后得到黃色固體粗品。

②產品純化

A.將黃色粗品3.0g放入50mL圓底燒瓶，并加入15mL乙醇在70℃溫度下回流至黃色固體溶解，體系變為淡黃色透明液體，過濾除去懸浮少數絮狀不溶性物質，之后將溶液放置在冰水浴中冷卻結晶，抽濾后用乙醇洗滌3次干燥后得到2.7g淡黃色晶體，熔點為280～281℃。

B.將黃色粗品3.0g放入50mL圓底燒瓶，并加入15mL蒸餾水在100℃溫度下回流至黃色固體溶解，體系變為淡黃色透明液體，之后將溶液放置在冰水浴中冷卻結晶，抽濾后用冰水洗滌3次干燥后得到2.5g淡黃色固體。

A、B兩種方法得到的產品在外觀上存在明顯差異，A方法得到的產物為淡黃色晶體，B方法得到的產物外觀為淡黃色的無定形固體，并非晶體，但是在對其進行熔點測定的過程中發現該產物在加熱得到245℃時就會變為針狀的晶體形狀，最終熔點與A產物一致。

3.結果與討論

(1)溫度對1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮產率的影響

實驗操作及反應條件均按照2.2進行，僅改變體系回流時的溫度。從表中數據可得該中間體產率隨著溫度的上升而升高，從80℃到95℃的上升過程中產率的提升較為明顯，95℃以后雖然產率也有提升但是幅度較小，所以綜合考慮采用反應溫度為95℃。結果見表1。

表1 乙酸介質中體系溫度對中間體收率的影響

(2)原料配比對1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮產率的影響

實驗操作及反應條件均按照2.2進行，僅改變物料加入比例。由表中數據可得反應的產率隨著甲基脲配比增大而升高，從等量反應到1:1.5配比增加過程中藥品的投入產率的提升較為明顯，1.4倍以后雖然產率也有提升但是幅度較小，所以綜合考慮采用反應配比為1.3，結果見表2。

表2 原料配比對中間體收率的影響

(3)原料配比和溫度對3-甲基-6-氯尿嘧啶產率的影響

利用中間產物1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮在少量水的催化下與三氯氧磷成功制備3-甲基-6-氯尿嘧啶，并對反應物料配比和反應溫度對產物收率影響進行試驗，結果見表3、表4。

表3 原料配比對產物收率的影響

表4 反應溫度對產物收率的影響

操作步驟及反應條件均按照2.3進行，僅改變體系反應物料比例和回流溫度。從表3數據來看，在相同溫度的條件下，三氯氧磷/中間體配比為10時產率最高。從表4數據可看出，反應體系的溫度對該反應的產率有直接影響，而且產率隨溫度的增加先隨溫度升高而上升，但80℃到100℃上升了20℃，產率提升很少。綜上第二步反應配比為1:10，反應溫度為80℃，產率在85%左右。

(4)化合物表征

①熔點：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮111～112℃；3-甲基-6-氯尿嘧啶 280～281℃。

②紅外（KBr disc）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3330.49，3087.81，3003.69，1685.96，1407.11，1376.55，1356.56，1279.70，1243.27cm-1；3-甲基-6-氯尿嘧啶3425.76，3088.73，2909.34，2807.25，1733.78，1708.52，1617.83，1504.38，1448.59，1386.63cm-1。

③核磁氫譜（400MHz,DMSO-d6）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3.03(s,3H)，2.57(s,2H)，11.30(s,1H)；3-甲基-6-氯尿嘧啶3.09(s,3H)，5.88(s,1H)，12.36(br,1H)。

4.結論

采用丙二酸和N-甲基脲在乙酸酐作用下脫水縮合制備1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮，三酮中間體在少量水催化下與過量三氯氧磷反應生成3-甲基-6-氯尿嘧啶，對二步反應的配比、反應溫度等影響因素進行了試驗研究，在丙二酸/甲基脲摩爾比1.3:1、三氯氧磷/三酮中間體摩爾比10:1的優化條件下，二步反應的總收率為72%，該反應的實施工藝簡單、條件溫和，適于進行工業化生產。