水痘-帶狀皰疹病毒腦炎/腦膜炎患者預(yù)后因素分析

張艷 王俊 嚴(yán)永興 顧婧 沈詠慧

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由潛伏在人體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再次激活所致，其臨床表現(xiàn)多為成簇樣的斑丘疹以及水皰樣皮疹，常呈條帶樣分布，可伴有疼痛［1］。根據(jù)流行病學(xué)資料顯示，HZ 的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸升高趨勢［2-3］。HZ經(jīng)過治療后大多可完全治愈無并發(fā)癥，但仍有部分患者特別是老年或免疫力低下的患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）、眼帶狀皰疹等［4］，部分患者甚至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，其中腦膜炎、腦炎是VZV 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最常見的并發(fā)癥［5-6］。隨著多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)的進(jìn)步，VZV 腦炎/腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷精準(zhǔn)。本研究探討VZV 腦炎/腦膜炎臨床特征及不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019 年1 月至2021 年12 月經(jīng)腦脊液VZV DNA 確診的39 例VZV 腦炎/腦膜炎患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①VZV 腦炎/腦膜炎的診斷符合歐洲帶狀皰疹治療共識(shí)指南的標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18 歲；③臨床資料（癥狀、體征、輔助檢查、治療）完整；④隨訪時(shí)間>3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料記錄不完整；②其它病毒、梅毒螺旋體或真菌等中樞感染；③其它疾病引起的腦炎/腦膜炎。根據(jù)患者出院后3 個(gè)月是否影響患者的生活質(zhì)量為原則，將無任何不適主訴或疼痛數(shù)字評分（NRS）<3 分的患者納入預(yù)后良好組（18 例），NRS 評分>3 分的中度以上疼痛、多顱神經(jīng)麻痹、認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙甚至死亡者納入預(yù)后不良組（21 例）。

1.2 方法 收集患者的臨床資料，包括一般資料（年齡、性別、合并疾病、是否注射VZV 疫苗）、臨床基線資料（帶狀皰疹部位、臨床表現(xiàn)、從帶狀皰疹到出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀間隔時(shí)間、從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到開始抗病毒治療間隔時(shí)間、住院時(shí)間、抗病毒治療時(shí)間、是否應(yīng)用激素治療等）及實(shí)驗(yàn)室檢查［血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（creacitve protien，CRP）、血生化及腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）常規(guī)、生化和病原體培養(yǎng)等指標(biāo)］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；選取單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，采用spearman 檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征 39 例患者（VZV 腦炎9 例，VZV腦膜炎30 例），均未注射VZV 疫苗。根據(jù)預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)，出院3 個(gè)月預(yù)后良好組18 例，男13 例，女5 例；年齡24~76（52.7±16.9）歲。預(yù)后不良組21 例，男15例，女6 例；年齡21~81（56.6±16.5）歲。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線特征分析

2.2 不同預(yù)后患者臨床資料分析 兩組患者發(fā)熱、從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到開始抗病毒治療間隔時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組患者CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腺苷脫氨酶（ADA）含量明顯增高（P<0.05）。預(yù)后不良組血液CRP 高于預(yù)后良好組（P<0.01）。見表2~3。

表2 兩組患者臨床特征分析

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果分析

2.3 預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 以患者出院3 個(gè)月預(yù)后為因變量，將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)CSF 中ADA 含量、從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到開始抗病毒治療間隔時(shí)間是VZV腦炎/腦膜炎患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。相關(guān)性分析顯示，CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)與ADA 含量呈正相關(guān)（r=0.32，P=0.04）。

表4 VZV腦膜炎/腦膜腦炎患者預(yù)后與各因素Logistic回歸分析

3 討論

帶狀皰疹除患病率增高外，還可引起涉及周圍神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種并發(fā)癥，部分患者可出現(xiàn)多臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡［1］。其中，急性腦炎/腦膜炎是最常見的VZV 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并發(fā)癥，CSF 中檢測到VZV DNA 或/和抗VZV 抗體是診斷VZV中樞感染的重要參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，患者出院3 個(gè)月后預(yù)后不良發(fā)生率為53.8%，明顯高于相關(guān)報(bào)道［7］。主要原因?yàn)椋菏紫龋袛囝A(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)不同，有學(xué)者［8］以格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）評分作為預(yù)后的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但GOS 評分多用于神經(jīng)外科腦外傷的判定；CORRAL 等［7］以改良Rankin 量表（mRS）作為預(yù)后的主要判定標(biāo)準(zhǔn)，而mRS 判定多用于卒中的預(yù)后判斷；這些判斷標(biāo)準(zhǔn)均存在一些不足。為此本研究基于是否影響患者生活質(zhì)量作為預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)，而不是單純的功能殘疾為標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致預(yù)后不良的比例存在不同；其次，本研究將NRS 評分>3 分患者作為預(yù)后不良組，是因PHN 作為帶狀皰疹的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)5%~30%［9］。如患者NRS 評分>3 分為中度疼痛，可明顯影響其生活質(zhì)量。

本研究單因素分析顯示，預(yù)后不良組患者CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ADA 含量明顯高于預(yù)后良好組。CSF 是臨床上能夠直接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理變化的標(biāo)本，對CSF中相關(guān)指標(biāo)水平的檢測既有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床診斷，又可以反映患者嚴(yán)重程度及治療效果。本研究39 例VZV 腦炎/腦膜炎患者CSF 的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量等均高于正常值，進(jìn)一步表明對于疑似顱內(nèi)感染患者的CSF 檢測的重要性。

ADA 是嘌呤核苷代謝中重要的酶類，其廣泛分布于人體各組織中，與機(jī)體的免疫反應(yīng)以及疾病進(jìn)展有關(guān)，可參與淋巴細(xì)胞的增殖和分化，特別是T 淋巴細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有病原體存在時(shí)，T 細(xì)胞被激活的過程中可釋放ADA。研究顯示結(jié)核性腦膜炎患者的CSF 中ADA 水平明顯高于非結(jié)核性腦膜炎患者，因此ADA 預(yù)測結(jié)核性腦膜炎具有較高的臨床價(jià)值［10］。CSF 中ADA水平升高也可見于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)布魯氏菌病、自身免疫性腦炎、細(xì)菌性腦炎等［11-12］。本研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)后不良組患者中CSF 中ADA 含量明顯升高，是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)CSF 中白細(xì)胞計(jì)數(shù)與ADA 含量呈明顯正相關(guān)，這可能是與CSF 中更多的白細(xì)胞促使ADA 的釋放，從而導(dǎo)致不良預(yù)后患者CSF 中ADA 含量增加。

本研究還顯示，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至開始抗病毒治療間隔時(shí)間是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，延后使用抗病毒治療時(shí)間越長預(yù)后越差，與ARRUTI 等［6］研究類似，延誤VZV 腦炎/腦膜炎的治療將導(dǎo)致患者病情更重、預(yù)后更差。因此，應(yīng)該重視這些帶狀皰疹出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的患者，對于疑似VZV 中樞感染患者早期診斷、早期使用靜脈抗病毒藥物非常關(guān)鍵。

綜上所述，VZV 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的早期診斷、早期治療極其重要。VZV 腦炎/腦膜炎患者出現(xiàn)影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥發(fā)生率較高。CSF 中ADA 含量越高、從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到開始抗病毒治療間隔時(shí)間越長，患者出院3 個(gè)月后的預(yù)后越差。