奧卡西平治療對不同年齡段癲癇患者tHcy表達水平的差異分析

洪麗芳 賈方增 趙肖君 陳文斌 劉俊 張幸

癲癇是神經系統常見的疾病之一，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征，其中60%患者在兒童期發病。目前抗癲癇藥物治療（antiepileptic drugs，AEDs）是癲癇治療最基本的治療方法，長期使用抗癲癇藥物不僅會出現頭暈、復視、共濟失調等不良反應，還可以提高癲癇患者心血管疾病的發生率［1］。多項臨床研究表明，血清總同型半胱氨酸（total homocysteinaemia，tHcy）水平升高是多種心血管疾病的獨立危險因素［2］。奧卡西平是新型的二代抗癲癇藥，具有耐受性好、毒副作用小等特點［3］。本研究通過檢測兒童/青少年和成人服用奧卡西平治療癲癇后的血清tHcy 水平，評估奧卡西平對血清tHcy 的影響，為臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月至2022 年3 月本院初診癲癇患者100 例，其中男43 例，女57 例；年齡6~65（32.68±6.32）歲。納入標準：①符合《中國癲癇臨床診療指南》（2015 修訂版）中癲癇的診斷標準；②無腦卒中病史；③未服用過抗癲癇藥物。排除標準：①高血壓患者；②糖尿病患者；③高脂血癥患者；④先天性同型半胱氨酸代謝障礙者；⑤有其他精神疾病、神經系統疾病或心腦血管等重大疾病者；⑥嚴重內分泌疾病、貧血或者血液病患者；⑦嚴重肝、腎功能不全者；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨有藥物或精神活性物質濫用史。根據年齡段分為兒童/青少年組（≤16 歲）和成人組（>16 歲）。本項目經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 癲癇患者服用奧卡西平（武漢人福公司），兒童/青少年組給藥起始劑量10 mg/（kg·d），分2 次口服，維持劑量20~40 mg/（Kg·d）。成人組給藥600 mg/d，分2 次口服，維持劑量600~2,400 mg/d。于服用奧卡西平治療前、治療后6 個月后檢測血清tHcy、葉酸和維生素B12水平，檢測方法為液相色譜-串聯質譜法。空腹條件下正常參考范圍為血清tHcy 5~15μmol/L，葉酸3~17 ng/mL 和維生素B12178~800 pg/mL。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料比較采用Fisher 精確檢驗；多因素相關性分析采用Logistics 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清tHcy 比較 治療后，兩組血清tHcy 水平均升高，成人組治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。成人組血清tHcy 水平及差值、高血清tHcy 比例與兒童/青少年組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清tHcy變化情況比較

表2 Logistic回歸分析

2.2 影響血清tHcy 水平的多因素分析 年齡不是服用奧卡西平后血清tHcy 水平升高的風險因素（P>0.05）。葉酸和維生素B12是血清tHcy 水平升高的風險因素（P<0.05）。

3 討論

癲癇是一種難治且危害性較大的神經系統疾病，兒童/青少年是其重要發病人群。較多研究表明，長期使用AEDs 可能會導致人體一些代謝物如血清tHcy水平的改變與動脈粥樣硬化等心血管疾病有臨床相關性［4］。奧卡西平作為新一代AEDs，其對肝藥酶和自身的誘導作用小，藥物間相互作用較少，安全性較高，已成為傳統AEDs 的替代藥品。關于奧卡西平是否會導致血清tHcy 水平升高，一直存在爭議。有研究認為奧卡西平可以引起血清tHcy 水平升高［5］，另有研究則認為服用奧卡西平與血清tHcy 水平升高無相關性［6］。

本研究結果顯示，服用奧卡西平單藥6 個月后，兩組血清tHcy 水平均升高，成人組治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。成人組血清tHcy 水平及差值、高血清tHcy 比例與兒童/青少年組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。一項土耳其的研究中，6 例特發性癲癇兒童，在接受奧卡西平治療1 年后未發現血清tHcy 升高［7］，與本研究結果一致。BELCASTRO 等［8］進行的一項成年人研究顯示，奧卡西平可能產生高血清tHcy。KIM 等［5］對106 例成年癲癇患者使用AEDs 治療6 個月后進行評估，結果顯示服用奧卡西平的患者血清tHcy濃度從8.7μmol/L 升高至11.5μmol/L，增加32.2%。兩個年齡段群體在血清tHcy 升高水平表現不同，尚需要進一步臨床研究驗證和相關機制的研究，影響其差異的原因可能與兒童/青少年代謝能力更強有關，另外，成人血清tHcy 濃度基線水平偏高、個體差異等因素也有關。

以往研究［9］認為，服用AEDs 藥物后血清tHcy 與葉酸、維生素12 呈負相關，這些相關性并不是互相獨立的，AEDs 通過對血清葉酸和維生素B12影響，導致tHcy升高。本研究多因素分析顯示，年齡不是服用奧卡西平后血清tHcy 水平升高的風險因素（P>0.05）。而葉酸和維生素B12是血清tHcy 水平升高的風險因素（P<0.05），與以往研究結果相符。由于血清tHcy 水平會與服藥持續時間呈正相關［10］，更長的隨訪時間可能會產生不同結果。

綜上所述，奧卡西平治療6 個月后，兒童/青少年血清tHcy 水平無明顯變化，而成人顯著升高，但年齡不是血清tHcy 升高的風險因素。