高尿酸血癥與代謝紊亂疾病

吳學芬

高尿酸血癥是痛風最重要的危險因素，但高尿酸血癥除了引起痛風外，往往會并發多種代謝紊亂疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病等病癥，那作為“第四高”的高尿酸血癥與“三高”之間究竟有何關聯呢？高尿酸血癥與高血壓

根據2019年中國高尿酸血癥與痛風診療指南，高尿酸血癥患者中47.2%～77.7%的患者會合并高血壓。而血尿酸水平每升高1毫克／分升，高血壓的發病風險增加13%；血尿酸水平越高，發生高血壓的風險就越大；血清尿酸水平與高血壓的發生呈正相關。來自國外的一個大樣本薈萃分析結果發現，高尿酸血癥與高血壓的發病風險增加相關，風險比為1.41（95%CI： 1.23～1.58）。另外有多項研究對降尿酸藥物對血壓的影響進行了探索，結果發現無論接受哪種降尿酸藥物治療，患者的收縮壓和舒張壓均較安慰劑組有顯著下降。綜上所述，高尿酸血癥與高血壓發生風險有關，是高血壓的獨立危險因素。

然而血尿酸引起高血壓的機制尚不完全明確，目前主要推測高尿酸血癥可通過炎癥及氧化應激、血管內皮損傷、腎素一血管緊張素一醛固酮系統（RASS）等機制促進高血壓的發生發展。尿酸鹽結晶可沉積到血管內皮細胞，使得人體氧化水平增高，氧自由基增多，直接誘發血管內皮損傷，繼而誘發炎癥反應，導致脂質沉淀形成動脈粥樣硬化；血管內皮的損傷還會使抗凝作用削弱以及內皮下膠原暴露，誘發血小板的聚集黏附，促進血栓生成。這些因素會誘發高血壓的發生和發展。另外，尿酸結晶可損害小動脈內膜，導致小動脈硬化，使腎血流量減少，進而誘發RASS系統激活，也可以引起高血壓。此外，一氧化氮是人體內重要的信使分子、效應分子，在舒張血管、抑制平滑肌增殖等方面也有重要作用，而高尿酸血癥可能會阻礙一氧化氮的生成，這可能也是高尿酸引起高血壓的一大因素。

另一方面，高血壓也會引起高尿酸血癥。數據顯示，高血壓患者中20%～40%會合并高尿酸血癥。長期的高血壓會導致微血管損傷，尤其是腎動脈收縮及腎血流量減少，腎臟對尿酸重吸收增加。在缺血缺氧狀況下，黃嘌呤氧化還原酶、黃嘌呤脫氫酶的同工酶轉換成黃嘌呤氧化酶，導致尿酸生成增加。肥胖伴高血壓患者，交感神經及RASS系統活性增加，使尿酸清除率下降，血尿酸升高。此外，很多降壓藥物，如利尿劑等會抑制尿酸的排泄，使血尿酸升高。

因此，高尿酸血癥與高血壓之間密切相關，它們互相影響，互為因果，形成惡性循環．共同促進了靶器官損害。

高尿酸血癥與高脂血癥

高脂血癥一般指膽固醇或甘油三酯增高。不溶于水的膽固醇、甘油三酯在血液里不是單獨存在的，必須與特殊的蛋白質即載脂蛋白結合成脂蛋白，才能溶于血液，被運輸至組織進行代謝。脂蛋白主要分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VIDI）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDI）和高密度脂蛋白（HDI），此外還有一種脂蛋白稱為脂蛋白a（Lpa）。總的來說，HDL是把膽固醇從外周運回到肝臟代謝，這樣可以使周圍血管內的膽固醇降低，被稱為“好膽固醇”；LDL是把肝臟的膽固醇運向外周血管，在血管內皮細胞下形成堆積，破壞正常的血管內皮細胞，最終會導致斑塊形成，被稱為“壞膽固醇”。

高尿酸血癥與脂質代謝紊亂密切相關。根據2019年高尿酸血癥與痛風診療指南，高尿酸血癥與痛風患者中67%合并脂代謝紊亂，尤其是甘油三酯異常；甚至在健康人群中也發現血尿酸水平與甘油三酯和膽固醇水平呈正相關關系，與HDL呈負相關關系。研究顯示，高尿酸血癥與脂代謝紊亂的發生有關，可作為高脂血癥的危險因素和獨立預測因子。同時，高甘油三酯血癥患者60%～80%伴高尿酸血癥。高血脂通常是由于經常吃高熱量、高脂肪的食物，同時又缺乏適當的運動而導致的，很多高脂肪、高熱量的食物含嘌呤的物質也是比較多的，如果經常食用就會導致血尿酸偏高。

目前認為，高尿酸血癥與高脂血癥存在顯著的相互影響。一方面，高尿酸可直接促進肝甘油三酯的合成；血清中尿酸升高可降低脂蛋白脂酶活性，使甘油三酯分解代謝受限，引起血中甘油三酯水平升高；血清中高尿酸可促進LDL的氧化和脂質的過氧化，從而導致動脈粥樣硬化。另一方面，脂質代謝分解過程中產生的酮體可阻礙血尿酸的排泄，間接使血尿酸水平增高；脂代謝紊亂可引起腎動脈硬化，使腎血流減少，從而使尿酸鹽從腎排泄減少。尿酸和甘油三酯雖然分別屬于不同物質的代謝通路，但其中有交叉的部分，如血甘油三酯升高會導致游離脂肪酸生成增多，會加速ATP分解，引起尿酸生成增加。總之，當高尿酸血癥和高血脂共存時，尿酸代謝紊亂和血脂代謝紊亂可互相促進，互相作用，加速疾病的進展。

高尿酸血癥與糖尿病

依據糖尿病發病機制的差異，將其分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中85%～95%的患者為2型糖尿病患者。根據2019年中國高尿酸血癥與痛風診療指南，高尿酸血癥與痛風患者中有12.2%～26.9%合并糖尿病，而糖尿病患者中高尿酸血癥的發生率高達45%～75%，痛風的發生率大約15%。高尿酸血癥通常與糖尿病如影相隨，是一對孿生兄弟。國內外的一些回顧性研究證實，血尿酸水平與糖尿病前期患者的高胰島素血癥和胰島素抵抗呈正相關，是糖尿病的潛在危險因素。血尿酸水平每升高1毫克／分升，2型糖尿病的發病風險增加17%，其子代發生2型糖尿病的風險增加15%。與血尿酸水平<312微摩爾／升的糖耐量異常患者相比，當血尿酸水平≥384微摩爾／升時，患者發生2型糖尿病的風險高出一倍。

高尿酸血癥與2型糖尿病的關系可能有多種機制，但最重要的機制是胰島素抵抗。由于胰島素需要NO來激活葡萄糖的攝取，而高尿酸水平可以抑制內皮細胞NO水平，進而導致胰島素抵抗；尿酸鹽結晶可以沉積在胰島β細胞，導致β細胞功能受損而誘發糖尿病。另一方面，糖尿病患者異常的血糖代謝影響機體正常的尿酸代謝，糖尿病患者中黃嘌呤氧化酶活性增強，加速嘌呤的分解代謝并加快尿酸生成。長期的高糖狀態會損害腎臟功能，導致腎臟對尿酸的排泄能力降低。同時胰島素抵抗可導致腎臟對尿酸的重吸收增加。而當患者并發酮癥時，體內過多的有機酸會在腎小管內競爭性抑制尿酸的排泄，導致血清尿酸水平升高。

三高加一高，對健康威脅更大

近年來，“三高”即高血壓、高血脂、高血糖已成為危害生命健康的“頭號殺手”，大家對“三高”這三種代謝紊亂疾病越來越熟悉，對其直接危害及心腦血管疾病風險的認知也日漸深入。然而對作為“第四高”的高尿酸血癥卻缺乏足夠的重視。高尿酸血癥與以上三種代謝紊亂疾病密切相關，相互促進。三高加一高，對健康威脅更大。因此，在日常生活中，要充分認識高血壓、高血脂、高血糖及高尿酸血癥的危害，進行全面評估，及早發現并干預，以減少心腦血管事件的發生，降低死亡率，提高全面健康水平。