基于美國FAERS 數據庫的達比加群酯不良反應信號挖掘研究

曾露，王璐，魏安華

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢 430030

達比加群酯（dabigatran etexilate）是一種新型的直接凝血酶抑制劑，口服后在體內轉化為活性的達比加群而發揮抗凝作用。達比加群酯于2008 年4月歐盟委員會批準其在27 個成員國上市，2010 年10 月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于預防非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞。2013 年在中國上市，目前已被臨床廣泛用于預防非瓣膜性房顫患者卒中［1］、深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）的治療和復發的預防［2］。與傳統抗凝藥物華法林相比，達比加群酯同為口服用藥且具起效快、無須頻繁調整劑量、無須頻繁檢測凝血功能、依從性佳、藥物相互作用較少等優點。

藥物在上市前都要經過一系列療效和安全的評估研究，但因用藥療程和觀察時間較短，很難發現一些遲發的、罕見的藥物不良反應（ADR）。達比加群酯上市的時間相對短，其ADR 數據參考來源較局限，隨著達比加群酯的臨床應用逐漸增加，其不良反應報道亦逐漸增多。然而，達比加群酯在國內安全性研究多為文獻調查分析和回顧性分析［3-5］，國際上對達比加群酯的ADR 信號挖掘多集中在與其他口服抗凝藥物在腦出血、消化道出血方面橫向對比［6-8］，并未對其ADR 進行全面分析。為此，本研究通過提取和分析美國FDA 不良事件報告系統（FAERS）的相關數據，對達比加群酯的ADR 信號進行全面分析和深入挖掘，以期為臨床安全用藥提供有益借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于FDA 自2004 年開始對外公開的不良事件報告系統（FAERS）數據庫。本研究提取數據庫中達比加群酯在2010 年10 月至2022年12 月的ASCII 數據包全部數據，導入到SAS9.4軟件中進行數據清理與分析。

1.2 數據清理和篩選

去除數據中的重復報告后，根據刪除報告列表中的CASEID 進行報告剔除，得到報告份數14 357 515，不良反應例次為41 967 798。通過檢索藥物通用名稱“dabigatran”“dabigatran etexilate”和商品名“pradaxa”“dabiclo”，篩選得出目標藥物為首要懷疑藥物的報告數65 379 份，ADR155 881 例次；同時在ADR 報告表中，以“bleed”“bleeding”“haemorrhagic”“haematoma”“hemorrhage”和“haemorrhage”為關鍵詞篩選出血相關ADR，得到31 669 例次。按MedDRA 中的首選術語（PT）及系統器官分類（SOC）對篩選得到的達比加群酯ADR 進行分類匯總。

1.3 信號挖掘方法

目前常見的信號挖掘方法包括報告比值比法（ROR）［9］、比例報告比值法（PRR）［9］、綜合標準法（MHRA）［10］和貝葉斯置信度遞進神經網絡法（BCPNN）［11］。各方法計算公式及閾值見表1。

表1 信號挖掘計算公式

2 結果

2.1 報告基本構成情況

共納入達比加群酯ADR 報告65 379 份，男性30 605 份，占46.81 %，女性27 725 份，占42.41%，男女相差不大；年齡主要分布在≥75 歲（23 589 份，36.08 %）和65～75 歲（11 639 份，17.80%）；報告者以醫生（28 347 份，43.36%）和消費者（25 745 份，39.38%）為主；主要上報國家為美國（23 646 份，36.17%），其次為日本、德國等；報告年份主要集中在2011—2014 年；適應證主要為房顫（37 125 份，56.78%），詳見表2。

表2 達比加群酯ADR報告的基本情況（n=65 379）

2.2 納入的ADR 報告信號分析

達比加群酯ADR 報告數排序前10 位的PT、SOC 分布及四種方法計算信號情況見表3。

表3 達比加群酯ADR報告的重點信號分布情況（n=155 881）

2.2.1 SOC 從納入155 881 例達比加群酯ADR 報告中挖掘到783 個信號，映射到27 個系統器官。報告數較高的SOC 分別為胃腸系統疾病（31 735 例），各類神經系統疾病（22 436 例），各類損傷、中毒及操作并發癥（13 049 例），全身性疾病及給藥部位各種反應（12 865 例），血管與淋巴管類疾病（10 025 例）等；信號數較高的SOC 主要包括胃腸系統疾病（148個信號），各類神經系統疾病（103 個信號），各類損傷、中毒及操作并發癥（91 個信號），各類檢查（78個信號），血管與淋巴管類疾病（60 個信號）等。

2.2.2 PT 胃腸系統疾病的胃腸出血、各類神經系統疾病的腦血管意外、血管與淋巴管類疾病的出血報告數量最多且均為強信號；報告數量次之的是各類損傷、中毒及操作并發癥的跌倒、血液及淋巴系統疾病的貧血，信號強度為中等；而死亡等PT，四種檢測方法均提示無信號。其中，腦血管意外、跌倒、缺血性腦卒中、急性腎損傷等均未在達比加群酯藥品說明書中記載，尤其值得關注。

2.2.3 出血ADR 達比加群酯報告中出血相關ADR發生比例相對高，出血相關ADR 報道總例數31 669例，占比20.31%，出血相關PT 的總信號數為122，涉及20 個系統器官。出血相關PT 報告數前十位的信號等級均為強信號，主要分布在胃腸系統疾病、血管與淋巴管類疾病和神經系統。其中ADR 報告例數和出血事件中發生率最高的PT 均為胃腸出血,具體結果見表4。

表4 達比加群酯出血相關的重點PT信號分布情況（n=31 669）

3 討論

3.1 達比加群酯ADR 信號和重點PT 及SOC 結果分析

達比加群酯ADR 中報告數量和信號數量最多的SOC 均為胃腸系統，表明使用中需加強對胃腸系統的監護。在本研究挖掘出的前10 位的PT 中，除出血相關的ADR 外，還出現了腦血管意外、跌倒、急性腎損傷、缺血性卒中等說明書中未收載的ADR 陽性信號，查閱國內達比加群酯不良反應相關文獻，未見腦血管意外、跌倒、缺血性卒中和房顫等報道，可能與國內不良反應上報數據較少有關［12-13］，其中腦血管意外可能與藥物已知不良反應腦出血等存在交叉。達比加群酯致腎功能異常國內有相關報道［12,14］，同時有文獻表明抗凝藥相關性腎病（ARN）是近幾年來發現的由過量使用華法林或其他抗凝藥物所導致的急性腎損傷，是一種臨床常見常被忽視的抗凝藥物相關并發癥［15］，達比加群酯可能以類似華法林的方式誘發腎損傷，還有研究［16］顯示，達比加群酯導致急性腎損傷的原因可能是由于其80%的給藥劑量由腎臟排出。同時腎損傷對達比加群酯的藥動學、藥效學和安全性也有重要影響，達比加群酯可在腎功能受損的患者中誘導低血癥性低醛固酮血癥，從而導致高鉀血癥［17］。此外還需要注意的是，達比加群酯在臨床上用于血栓性疾病的預防和治療，然而本研究挖掘出腦血管意外、缺血性卒中等ADR，發生率較高且與治療目的相悖，因此建議臨床醫生應考慮患者服用達比加群酯后出現這些嚴重、有害心腦血管事件的可能性。同時本研究結果提示說明書中已有的腹瀉、惡心等不良反應與藥物之間無強關聯性。臨床上仍有必要開展大樣本、多中心、隨機對照、平行、前瞻性試驗來驗證達比加群酯在實際應用中的安全性。

3.2 達比加群酯出血相關ADR 信號分析

根據藥品說明書和相關文獻，達比加群酯最常見ADR 為各類出血［3］，尤其是胃腸道出血，與本研究結果一致。有研究［18］提示，達比加群酯相對于華法林而言，減少了危及生命的大出血發生率，但其胃腸道出血發生率顯著增加。雖然證據顯示胃腸道出血危及生命的風險相對較小，但急、慢性胃腸道出血對患者的生活質量有負面影響，應為臨床關注的重點。通過深入挖掘，篩選出ADR 信號中所有出血相關的PT 及SOC，排在前三的SOC 分別為胃腸系統、神經系統和血液及淋巴系統。其中說明書中未記載的ADR 有硬膜下血腫和出血性休克，提示使用時不可忽視此類風險。在給予達比加群酯抗凝治療過程中，血栓栓塞與出血是最大的矛盾，需要把握平衡，使患者獲得最大收益。服用達比加群酯后如發生出血事件，應根據患者自身情況和嚴重程度采取停藥、口服活性炭、壓迫止血或外科止血、靜注依達賽珠單抗（Idarucizumab）等措施［19］。

3.3 本研究的局限性

雖然本研究對達比加群酯的潛在ADR 信號及其強度進行了新的描述，但仍存在局限，包括FAERS 數據庫中的ADR 報告數據質量不等，錯報、漏報、患者自身因素影響、臨床信息的缺失、數據偏倚等都會對結果造成影響，因此需要更多的時間和數據進行驗證。同時，不良事件的發生在不同人群中可能存在一定偏差，本研究數據中包含亞洲國家，可為我國人群使用的安全性提供參考依據。

4 小結

目前關于患者使用達比加群酯后安全性研究較多，但大多數數據來自臨床試驗或案例報道，不能系統地了解相關 ADR 的風險或特征。本研究聯合使用ROR、PRR、MHRA 和BCPNN 法挖掘FAERS數據庫，利用大數據挖掘信息，更為全面地分析和評價了達比加群酯重要的ADR 信號及其強度。本研究挖掘到的數據提示了該藥與胃腸系統、神經系統和血液及淋巴系統不良事件，特別是出血事件的關聯性，臨床在使用達比加群酯時應加強監測，并做好應對措施。同時本研究挖掘到說明書中未記載且報告例數多、信號較強的ADR，如腦血管意外、跌倒、缺血性卒中、急性腎損傷等；也發現一些說明書中記錄但數據分析無信號的ADR，如腹瀉、惡心等，為達比加群酯的臨床用藥安全性提供客觀參考依據。