EGFR-TKI靶向治療結(jié)合NP方案對(duì)肺癌患者近期療效及腫瘤標(biāo)志物水平變化的影響

龍 瀛 鐘新云

江西省萬(wàn)載縣人民醫(yī)院內(nèi)三科 336100

肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤,多數(shù)患者在就診后已進(jìn)入晚期,喪失手術(shù)機(jī)會(huì),5年生存率低。一直以來(lái),以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是肺癌的主要化療方案,雖然在既往取得一定效果,但隨著臨床研究日益深入發(fā)現(xiàn),該化療方案對(duì)其治療已步入瓶頸期,患者生存率低,整體效果不甚理想[1]。近年來(lái),自驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn),基因檢測(cè)技術(shù)及靶向藥物的研發(fā)及發(fā)展,使惡性腫瘤的治療獲得里程碑式的突破。以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向藥物為代表的靶向治療,使晚期腫瘤患者的生存率明顯提高,并且獲得更加精準(zhǔn)的靶向治療[2]。因此,本研究對(duì)肺癌患者采用EGFR-TKI靶向治療結(jié)合NP方案,旨為肺癌的靶向治療提供更進(jìn)一步的論證,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析我院2017年1月—2022年1月收治的120例肺癌患者臨床資料。按患者不同治療方案分為兩組,NP組58例,男32例,女26例;年齡45～73(63.51±3.08)歲;臨床分期:Ⅲ期41例,Ⅳ期17例;病理類型:鱗癌18例,腺癌40例。EGFR-TKI組62例,男35例,女27例;年齡45～75(64.12±3.10)歲;臨床分期:Ⅲ期40例,Ⅳ期22例;病理類型:鱗癌21例,腺癌41例。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入組患者經(jīng)影像學(xué)、臨床病理等檢查確診為非小細(xì)胞肺癌[3];(2)臨床預(yù)估患者生存時(shí)間>3個(gè)月;(3)患者卡氏功能狀況評(píng)分(KPS)>60分;(4)無(wú)法接受根治性手術(shù)治療者;(5)患者具有完整的診斷及治療資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期接受放化療或全身抗腫瘤治療者;(2)患有心、肝、腎等臟器疾病者;(3)近3個(gè)月進(jìn)行激素治療;(4)伴免疫缺陷或血液疾病者;(5)濫用藥物或吸毒史者;(6)伴其他惡性腫瘤者;(7)治療期間死亡者;(8)臨床資料不全者。

1.2 方法 NP組:NP化療方案,即長(zhǎng)春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H19990278)25mg/m2+生理鹽水100ml,靜滴,d1;順鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)75mg/m2+生理鹽水500ml,靜滴,d1;1個(gè)療程為21d,連續(xù)治療3個(gè)療程。EGFR-TKI組:在NP化療的同時(shí),口服鹽酸埃克替尼片(貝達(dá)藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061),125mg/次,3次/d,連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期效果:參照實(shí)體瘤效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4],完全緩解(CR):在治療結(jié)束后患者可測(cè)量的病灶完全消失,且經(jīng)復(fù)查發(fā)現(xiàn)持續(xù)4周以上的時(shí)間;部分緩解(PR):可測(cè)量的病灶直徑之和縮小了30%以上,且經(jīng)復(fù)查發(fā)現(xiàn)持續(xù)4周以上的時(shí)間;穩(wěn)定(SD):可測(cè)量的病灶直徑之和縮小程度不及30%,或增加程度不及20%;進(jìn)展(PD):可測(cè)量的病灶直徑之和增加幅度超過(guò)20%,或經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)有新的病灶;客觀緩解率=CR率+PR率;(2)腫瘤標(biāo)記物:在治療前后采集患者空腹靜脈血5ml,離心半徑6cm,離心10min,3 000r/min,分離血清,留取上層血清作為待檢樣本。采用全自動(dòng)免疫分析儀(i-2000型,美國(guó)雅培公司)測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCAg)、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)表達(dá);(3)血清因子:即將待檢的血清樣本采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、MMP-1及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá);(4)毒副反應(yīng):根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC3.1版觀察及記錄毒副反應(yīng),分為Ⅰ～Ⅳ級(jí),等級(jí)越高,毒副反應(yīng)越明顯。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期效果比較 EGFR-TKI組客觀緩解率高于NP組(χ2=10.265,P=0.001<0.05),見表1。

表1 兩組近期效果比較[n(%)]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后兩組CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE水平低于治療前,且EGFR-TKI組低于NP組(P<0.05),見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組血清因子比較 治療前兩組血清MMP-9、MMP-1、VEGF水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后兩組MMP-9、MMP-1、VEGF水平低于治療前,且EGFR-TKI組低于NP組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血清因子比較

2.4 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組治療期間未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng),兩組毒副反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌占肺癌的85%左右,多數(shù)患者在確診后已為晚期,其病理復(fù)雜,驅(qū)動(dòng)基因復(fù)雜,疾病異質(zhì)性強(qiáng)。NP化療方案是其主要治療方案,其中長(zhǎng)春瑞濱屬于半合成長(zhǎng)春花生物堿,具備廣譜抗腫瘤活性,抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂期微管的聚集,阻止腫瘤細(xì)胞分裂,遏制其進(jìn)入有絲分裂晚期,以此促使腫瘤細(xì)胞凋亡。順鉑是一種含鉑的抗癌藥物,通過(guò)與細(xì)胞DNA相結(jié)合,破壞細(xì)胞DNA功能,并干擾細(xì)胞有絲分裂,起到廣泛的抗癌作用[5]。但常規(guī)化療方案并不能有效阻止晚期肺癌的發(fā)生、進(jìn)展,預(yù)后不甚理想。

目前靶向治療成為臨床試驗(yàn)的重要探索方向,以EGFR-TKI為主要靶向藥物,且藥物種類不斷增加。埃克替尼作為EGFR-TKI主要藥物,可抑制絡(luò)氨酸激酶活性,阻斷EGFR激活途徑,降低EGFR水平,從而能阻斷腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、增殖、異常分化的過(guò)程;同時(shí)能夠下調(diào)絲裂原激活蛋白激酶含量,抑制EGFR信號(hào)通路,從而能阻滯腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移;另外還能降低細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶水平及核因子-κB表達(dá),降低細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[6]。本文中客觀緩解率為61.29%,高于NP組的31.03%(P<0.05),兩組毒副反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。王燕山等[7]學(xué)者發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI靶向治療近期效果為50.00%,高于對(duì)照組的31.25%(P<0.05)。其結(jié)果表明了與NP化療方案相比,EGFR-TKI靶向治療結(jié)合NP方案可提高肺癌近期效果,明顯增加臨床收益,且未增加治療副作用,安全性相對(duì)較高。

腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的篩查、診斷、效果評(píng)價(jià)有著重要意義,其中CYFRA21-1在正常肺組織及非小細(xì)胞肺癌交界處呈高表達(dá),當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡,蛋白酶可對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行分解,并分成多個(gè)片段,其中CYFRA21-1可在細(xì)胞膜破裂后進(jìn)入血液[8]。CEA是最初用于診斷腫瘤的重要標(biāo)記物,在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者呈中高表達(dá)。SCCAg在鱗狀細(xì)胞癌中呈高表達(dá);NSE主要分布在正常神經(jīng)或具備神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細(xì)胞內(nèi),當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡,會(huì)使NSE釋放入血,在血液內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)[9]。MMP-9、MMP-1作為反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要因子,與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換、腫瘤基底膜降解密切相關(guān),可破壞基底膜,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖。VEGF反映了腫瘤血管新生程度,腫瘤血管新生明顯,可為腫瘤生長(zhǎng)、增殖提供營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),促使腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。本文中EGFR-TKI治療后觀察組CEA、SCCAg、CYFRA21-1、NSE、MMP-9、MMP-1、VEGF表達(dá)均低于NP組(P<0.05)。說(shuō)明EGFR-TKI靶向治療結(jié)合NP方案可降低腫瘤惡性程度,推測(cè)原因是NP方案可抑制腫瘤細(xì)胞分裂,阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)展;同時(shí)采用EGFR-TKI靶向治療可抑制細(xì)胞DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄,阻斷表面腫瘤相關(guān)抗原的釋放,從而能降低腫瘤惡性程度。

綜上所述,EGFR-TKI靶向治療結(jié)合NP方案治療肺癌,可提高近期效果,降低腫瘤標(biāo)志物水平,安全性相對(duì)較高,值得應(yīng)用。