阿加曲班治療急性缺血卒中溶栓后24 h 內早期神經功能惡化的療效觀察

周蓓群，俞曉翔，趙玥，王琰萍，吳曉強

急性缺血性卒中（AIS）已成為我國致死致殘的最常見病因，其約占卒中的83%[1]。對于發病4.5 ～6 h 內AIS 患者，阿替普酶或尿激酶已是公認的首選再通治療藥物，盡管多數患者在溶栓后24 h 內癥狀改善，但仍有部分患者會出現早期神經功能惡化（END）[2]。研究表明，溶栓后出現END 是由于新鮮血栓遷移或延長、血管再閉塞等機制參與[3]，早期識別并及時治療，是減少其不良預后的重要手段。阿加曲班是推薦用于早期AIS新鮮血栓的安全有效抗凝藥物[4-5]，可抑制凝血酶活性，且起效快速、出血傾向小及無免疫原性。本研究擬分析阿加曲班治療AIS 溶栓后24 h 內END 的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年1 月至2022 年10 月嘉興市第二醫院收治的行阿加曲班治療的AIS溶栓后24 h 內發生END 患者72 例，納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中AIS 的診斷標準。發病6 h 內，經頭顱CT 檢查排除顱內出血；（2）年齡≥18 歲；（3）發病前無明顯神經功能缺損[改良Rankin 量表評分（mRS 評分）≤1 分]；（4）完成頭顱磁共振血管造影（MRA）及磁共振彌散加權成像（DWI）檢查。排除標準：（1）臨床信息不全者；（2）入院前有明確出血性疾病史者；（3）入院時神經功能缺損評分（NIHSS 評分）＞20 分；（4）入院后出現癲癇發作、梗死后出血轉化、嚴重腦水腫等嚴重并發癥者；（5）嚴重肝、腎功能不全，重要臟器功能衰竭或惡性腫瘤者；（6）伴有嚴重意識障礙的心源性腦卒中者；（7）對阿加曲班過敏者；（8）妊娠或哺乳期者。END 目前尚無統一診斷標準，絕大多數文獻兼顧特異性和靈敏性，不同程度卒中制定相應的定義：輕型卒中癥狀加重時，NIHSS評分增加≥2分；中重度卒中癥狀加重時，NIHSS 評分增加≥4 分[7]。本研究方案經嘉興市第二醫院醫學倫理委員會審批同意（JXEY-2022JX132），患者或其家屬均簽署診療知情同意書。

根據是否采用阿加曲班治療分為對照組和觀察組，對照組38 例，未采用阿加曲班治療；觀察組34例，采用阿加曲班治療。

1.2 方法 兩組啟動靜脈溶栓24 h 內出現END，復查頭顱CT 或MR 排除出血后，均予維持呼吸循環功能治療；監測并控制血壓、血糖、體溫等；結合患者具體情況予抗血小板、降纖、擴容及改善側枝循環等常規藥物治療。

觀察組在上述治療基礎上加用阿加曲班抗凝治療：前2 d 予阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字：H20050918，規格：20 ml：10 mg）10 mg+適當0.9%氯化鈉注射液稀釋靜脈泵入，6 次/d，共120 mg；后5 d 予10 mg+適當0.9%氯化鈉注射液稀釋，2 次/d，共100 mg。

1.3 觀察指標（1）兩組患者性別、年齡、吸煙史及飲酒史，合并高血壓病、糖尿病及冠心病情況，TOAST 分型、NIHSS 評分、出血事件及90 d 預后（mRS評分）等。mRS 評分0 ～2 分為預后良好，3 ～6 分為預后不良，予入院時及入院后90 d評定，通過診間或電話隨訪等方式進行mRS 評分。NIHSS 評分評分予入院時與出院時。（2）治療有效率：以NIHSS 評分值下降率為判斷標準，＜18%為無效；18%～45%為有效；46%～90%為顯著有效；91%～100%為基本痊愈，總有效率=有效+顯著有效+基本痊愈。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 22.0 軟件分析，計量資料正態分布采用均數±標準差表示，采用t檢驗；非正態分布采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whiney U 檢驗。計數資料采用2檢驗或Fisher 精確概率法。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 兩組性別比、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、冠心病及TOAST分型差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。兩組均出現1 例出血事件，其中對照組大便隱血陽性，觀察組為牙齦出血。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 NIHSS 評分與mRS 評分比較 入院時，兩組NIHSS 評分及mRS 評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）；出院時NIHSS 評分、入院后90 d mRS 評分兩組差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS 及mRS 評分比較分

2.3 治療有效率比較 經治療，對照組基本痊愈2例，顯著有效12 例，有效8 例，無效16 例，總有效率57.89%（22/38）；觀察組基本痊愈1 例，顯著有效22例，有效3 例，無效8 例，總有效率76.47%（26/34）。觀察組總有效率明顯高于對照組（2=7.92，P ＜0.05）。

3 討論

AIS 患者在卒中發病后短期內出現神經功能缺損癥狀進展加重的被稱作END，目前無統一的定義標準，一般以NIHSS 評分增加情況來定義[6]。靜脈溶栓是AIS 的首選治療方法，但臨床中經常發現即使溶栓獲取成功，仍有部分患者在溶栓后24 h 內出現END，造成不良預后。由于END 的定義標準未統一，現已報道的AIS 患者END 發生率也不盡相同[7]。

最新中國專家共識推薦阿加曲班作為AIS早期治療（＜48 h）的抗凝藥物[8]。其優勢在于分子量小，能穿過纖維蛋白內部，選擇性和可逆性的抑制游離凝血酶，直接將已和纖維蛋白結合的凝血酶滅活，拮抗全身高凝狀態。然而，阿加曲班針對不同TOAST分型AIS 療效不同[9-10]。本研究結果提示，AIS 溶栓后24 h 內出現END，立即啟動阿加曲班抗凝治療，治療有效率、NIHSS 評分、90 d mRS 評分等得到明顯提高，而不增加出血事件發生率（均P ＜0.05）。分析原因可能是因為阿加曲班具有出血風險小、抗血栓療效迅速、劑量反應的可預測性、停藥后凝血系統恢復至基線快速等臨床藥學特性[11-12]。阿加曲班作為一價抑制劑的代表藥物，其凝血酶抑制的作用并不依賴于體內的抗凝血酶，直接結合和滅活凝血酶，能有效抑制纖維蛋白合成，血小板聚集，凝血因子和蛋白C 的活性[13]。

綜上所述，AIS 溶栓后24 h 內出現END 采用阿加曲班抗凝治療，有較高的有效性和安全性。