首發精神分裂癥患者腸道菌群與認知功能的關系研究

何鮮艷，高曉峰，周波，金龐

精神分裂癥具有高自殺率、高致殘率及高復發率的特點，給患者及家庭帶來巨大的經濟和精神負擔[1]。認知功能障礙是精神分裂癥常見的臨床表現之一，其發生機制尚未明確，可能與免疫功能異常、炎性反應過度激活、社會心理因素、遺傳因素及神經生化病理等有關[2]。研究證實，腸道菌群紊亂與炎癥性腸病、肥胖、糖尿病的發生密切相關[3]，也可導致認知功能損害、阿爾茨海默病、抑郁焦慮等神經精神心理疾病[4]。鑒于此，本研究擬探討首發精神分裂癥患者腸道菌群與認知功能的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年4 月至2020 年4 月衢州市第三醫院收治的首發精神分裂癥患者60 例（觀察組），納入標準：（1）年齡18 ～60 歲；（2）符合ICD-10 中精神分裂癥診斷標準[5]，患者陽性和陰性癥狀評定量表（PANSS）總分≥60 分。（3）入組后能夠按照醫囑服藥，且完成定期隨訪。排除標準：（1）由軀體性疾病、腦器質性病變（腦卒中、腦腫瘤）、病毒性腦炎等引發的精神神經癥狀者；（2）存在自殘或自殺傾向、藥物或酒精濫用者；（3）哺乳期或妊娠女性；（4）伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；（5）合并糖尿病、高血壓病及急慢性感染性疾病者；（6）1 個月接受過抗生素或微生態制劑治療者。同期選擇來本院體檢的健康人60 例設為對照組。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究獲得衢州市第三醫院醫學倫理委員會審核批準。

觀察組男28 例，女32 例；年齡25 ～58 歲，平均（36.5±9.6）歲；平均病程（13.54±4.50）個月；受教育年限（12.87±3.45）年。對照組男26 例，女34 例；年齡22 ～59 歲，平均（37.4±10.1）歲；受教育年限（13.12±3.70）年。兩組性別、年齡及受教育年限差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。

1.2 方法 對觀察組患者行非典型抗精神病藥物治療，予口服利培酮片（西安楊森制藥有限公司，規格：1 mg/片，國藥準字：H20010309），以0.5 ～1 mg/d的起始劑量口服，在服藥1 ～2 周后以4 mg/d 的劑量維持治療，療程為12 周。

1.3 認知功能評定 采用認知功能成套測驗（MCCB）[6]受試者的認知功能，該量表涉及10 個測評條目，涵蓋了7 個維度，分別為信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學習和記憶、視覺學習和記憶、推理問題解決、社會認知。

1.4 腸道菌群計數測定 取患者新鮮糞便0.5 g，10倍稀釋，稀釋后糞便（10l）實施雙歧桿菌、擬桿菌和乳酸桿菌培養，在菌落培養48 h后計算菌落數，培養菌群在經過生化鑒定以及革蘭染色測定，最終得出菌群數量。

1.5 統計方法 數據采用SPSS19.0 軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗。相關性分析采用Pearson 分析。P ＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前MCCB 評分及腸道菌群計數比較 治療前，兩組MCCB 評分中信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學習和記憶、視覺學習和記憶、推理問題解決及社會認知評分，腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌及雙歧桿菌/擬桿菌計數差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 觀察組治療前后MCCB 評分及腸道菌群計數比較 與治療前相比，治療后觀察組信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學習和記憶、視覺學習和記憶、推理問題解決及社會認知評分，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值均明顯增加，而擬桿菌計數明顯降低，差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 觀察組治療前后MCCB 評分及腸道菌群計數的比較

2.3 腸道菌群計數與MCCB 各維度評分的相關性分析 擬桿菌計數與MCCB 各維度評分均呈負相關（均P ＜0.05），乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值與各維度評分均呈正相關（均P ＜0.05），見表3。

表3 腸道菌群計數與MCCB 各維度評分相關性分析

3 討論

腸道菌群及其代謝產物對機體的免疫機能、細胞分化和增殖、組織器官發育、營養代謝等具有重要營養。人體腸道菌群主要由專性厭氧菌組成，包括真桿菌屬、梭桿菌屬、雙歧桿菌屬及擬桿菌屬等[7]。乳酸桿菌是一種堿性厭氧菌，與雙歧桿菌一起被稱為有益菌，而擬桿菌則屬屬于條件致病菌，前兩者可促進人體發育、改善和維持免疫功能、提高腸道消化吸收的功能，維持腸道內正常菌群之間的平衡，還能抑制腸道病原菌的定植于生長[8]。擬桿菌屬于條件致病菌，在調控營養物質吸收、免疫應答及腸道菌群平衡中具有關鍵作用。當腸道正常的微生態屏障被破壞后，可誘發腸道內源性感染，導致機體免疫失衡和腸道菌群紊亂[9]。

研究顯示，腸道菌群在調控情感和中樞神經功能和發育方面發揮了不可替代的作用[10]。隨著腸道菌群與大腦之間的緊密關系的研究不斷推進，既往的單向調節軸“腸-腦軸”學術理論亦被豐富完善為雙向調節軸“菌群-腸-腦軸”[11]。腸道菌群和相關代謝產物能夠通過免疫、內分泌、神經通路將大腦與腸道聯系在一起，參與了大腦中樞系統功能的調節和發育。同時，神經系統亦能借助于上述雙向調節軸通路來影響腸道菌群的計數和組成比例。最新的研究結果已經證實了，腸道菌群通過“菌群-腸-腦軸”雙向軸失衡參與了多發性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森病、自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、多動癥及雙相情感障礙等諸多精神神經疾病的發病[12-13]。當益菌減少、條件致病菌相對增多時，腸道菌群紊亂，導致大量內毒素分泌釋放引起包括大腦神經中樞等全身多臟器的損害。此外，腸道有益菌與致病菌比例失衡，還能通過神經-內分泌系統，引起-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺等神經遞質分泌的失調，導致精神分裂癥的發生以及認知功能的障礙。有研究表明，腸道菌群失調還能誘發氧化應激與全身微炎癥反應[11，13]，而炎癥反應與氧化應激則能導致認知功能的損害[14-15]。另有研究證實，給予益生菌制劑輔助治療認知功能障礙患者，不僅可顯著調節調節腸道菌群，還能提高認知功能。

本研究結果顯示，觀察組MCCB 各維度評分，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值均低于對照組，擬桿菌計數高于對照組（均P ＜0.05）。提示精神分裂癥患者認知功能損害與腸道菌群紊亂和比例失調較為普遍，尤其是后者可能參與了精神分裂癥的發病。本研究觀察組MCCB各維度評分較治療前均有顯著增加，同時在腸道菌群變化中，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌在治療后顯著增加，而擬桿菌計數明顯降低（均P ＜0.05）。提示隨著治療干預的實施，患者認知功能與腸道菌群均有改善，且兩者改善的方向是一致的。Pearson 相關性分析結果顯示，擬桿菌與認知功能MCCB 量表各維度呈負相關，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值與各維度呈正相關。提示腸道菌群紊亂與比例失調與認知功能損害具有相關性，且有益菌有利于認知功能的改善，而條件致病菌可加重認知功能的損害。

綜上所述，腸道菌群紊亂在精神分裂癥患者中較為普遍，且可能參與了精神分裂癥的發病以及認知功能的損害。