基于MIMIC數據庫分析陰離子間隙對成人急性心肌梗死患者預后的預測價值

盛海瑩，陸建紅，陳亦莉

心血管疾病是導致患者死亡的主要原因，主要為急性心肌梗死（AMI）或腦卒中，對于合并心源性休克患者，往往預后更差[1]。既往較為明確的診斷AMI 的特異性指標有心電圖及肌鈣蛋白等，但其對預后的評估缺乏循證學證據。有學者研究了腦鈉肽、肌鈣蛋白、超敏C 反應蛋白、紅細胞分布寬度、miRNAs 和中性粒細胞與淋巴細胞比值等一系列反應AMI 患者預后指標[2-4]，但終未得出統一的結論。因此尋找一種簡單快速、經濟實用的標志物顯得尤為重要。陰離子間隙（AG）指的是血清中未測定的陰離子和未測定的陽離子之間的差值，通常用于輔助識別代謝性酸中毒的原因[5]。高水平AG 不僅與急性胰腺炎[6]、腎臟疾病[7]等預后相關，還與多種心血管疾病的不良結局間存有關聯[8]。為此，本研究通過研究AG與AMI患者全因死亡間的關系，分析其在評價此類患者不良預后中的臨床意義和價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性隊列研究方法，選取美國重癥監護醫學信息數據庫（MIMIC-Ⅲv1.4）2001年6 月至2012 年10 月重癥監護室（ICU）住院的成人AMI 患者資料。該數據庫是一個開放型公共數據庫，得到了貝斯以色列女執事醫療中心和麻省理工學院的機構審查委員會的批準。提取數據人員參與培訓，獲得使用和下載數據庫的權限證書（ID：42303155）。本研究采用PostgreSQL 軟件登錄MIMIC-Ⅲ數據庫，并用結構化查詢語言代碼獲取所有研究數據。

納入標準：（1）符合AMI 國際疾病分類編碼（ICD-9），（2）有ICU 住院記錄，（3）年齡≥18 歲；排除標準：（1）ICU 住院時間＜24 h 或24 h 內死亡者，（2）重復入住ICU者，（3）關鍵研究數據缺失或遺漏者。1.2 方法 根據隨訪90 d 情況將患者分成生存組（n=1 300）和死亡組（n=263）。根據受試者工作特征曲線（ROC）得出最佳cut-off 值，根據最佳cut-off 值分為低AG組（＜15.50 mmol/L）和高AG組（≥15.50 mmol/L）。主要研究結局為AMI 患者30 及90 d 全因死亡率。模型一未控制任何混雜因子；模型二控制了年齡、性別、序貫器官衰竭估計評分、高血壓、冠心病、高脂血癥、心臟驟停、充血性心力衰竭、心源性休克等混雜因子；模型三在模型二的基礎上控制了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠脈造影檢查、紅細胞分布寬度（RDW）、白細胞、血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血總鈣、血磷、國際標準化比值（INR）及總住院時間等混雜因子。

1.3 統計方法 應用Stata 14.0 和SPSS 23.0 統計軟件進行分析。計量資料先行正態性檢驗，若符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用t 檢驗；若不符合正態分布，以中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用百分比表示，并采用2檢驗。采用ROC 曲線分析AG預測AMI 患者90 d 全因死亡的價值，并得出最佳cut-off 值。根據最佳cut-off 值繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并用log-rank 檢驗比較兩組間全因死亡率情況。采用單因素及多因素Cox 回歸模型及限制性立方樣條（RCS）分析AG 是AMI 患者不良預后的關系。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線特征比較 最終納入成年AMI 患者1 563 例，平均年齡（67.9±14.0）歲，序貫器官衰竭估計（SOFA）評分（3.78±3.13）分。與存活組比較，死亡組患者年齡，SOFA 評分，血AG，白細胞，RDW，肌酐，血糖，血鉀，血磷，INR，女性、心臟驟停、充血性心力衰竭及心源性休克比例較高，ICU 住院時間和總住院時間延長；但血紅蛋白，血總鈣，碳酸氫根，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠脈造影檢查、高血壓、冠心病及高脂血癥比例較低（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 AG 對AMI 患者90 d 全因死亡預測的ROC 曲線 AG 預測AMI 患者90 d 全因死亡的曲線下面積（AUC）為0.708（95%CI0.673 ～0.743，P＜0.05），敏感度為61.977%，特異度為71.385%，最佳預測的cut-off 值為15.50 mmol/L，見圖1。

圖1 AG 對AMI 患者90 d 全因死亡預測的受試者工作特征曲線

2.3 KM 生存曲線分析 根據最佳cut-off 值繪制Kaplan-Meier 生存分析，結果表明高AG 組30 和90d累積生存率較低AG組明顯降低，且差異有統計學意義（log-rank2=95.790、114.940，均P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組AMI 患者30（左）和90 d（右）Kaplan-Meier 生存曲線

2.4 AG 與AMI 患者預后的關系

2.4.1 Cox 回歸模型 AG≥15.50 mmol/L 是30 和90 d 全因死亡的風險因素（HR=3.719、3.578，均P ＜0.05）；在控制混雜因子后，模型二、模型三均顯示AG≥15.50 mmol/L 是30 和90 d全因死亡的風險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組AMI 患者Cox 回歸模型分析結果

2.4.2 相關性及RCS 分析 AG 與AMI 患者90 d全因死亡風險呈正相關（r=0.27，P ＜0.05）。進一步RCS 分析示：AG（分為5 個區間）與AMI 患者90 d全因死亡風險呈線性趨勢相關（2=7.550，P＞0.05）。當AG 為14.01 mmol/L 時，其HR 約為1，見圖3。

圖3 AMI患者血清AG與90 d全因死亡風險的相關性

3 討論

電解質和酸堿平衡紊亂常見于危重以及其他住院患者，而代謝性酸中毒是危重癥患者最常見的酸堿平衡紊亂類型[9]。研究報道，代謝性酸中毒與新冠病毒感染[10]、肝硬化[11]等重癥患者死亡有關。因此，加強重癥患者代謝性酸中毒的相關性研究具有一定的臨床價值。近年來，AG 作為一種血清學指標，因其計算簡便而備受臨床醫務人員的關注。張驍等[12]研究顯示，血AG≥11.15 mmol/L 與急性冠脈綜合征患者隨訪1 年期間發生主要不良心血管事件有關，對該類患者不良預后的早期評估具有較高的臨床價值（AUC 為0.824）。另有研究報道，高AG 與膿毒癥[13]、腦梗死[14]及心跳驟停[15]等疾病的嚴重程度或/和預后間也存有相關性。

AMI 是臨床上一種常見的急癥，有時會伴隨著嚴重并發癥，如心跳呼吸驟停、休克、卒中及呼吸衰竭等[16]。為此，對AMI 代謝特征的研究，有助于此類疾病的早期預防和治療。AMI 發生后，往往伴隨著無氧呼吸和嚴重炎癥反應，同時厭氧呼吸和磷酸戊糖途徑可增加機體內乳酸和二氧化碳濃度，從而導致酸中毒[17]。因此，AG 可能與AMI 患者的病情嚴重程度或預后間存有關聯；但目前關于不同AG水平與AMI 患者臨床預后的文獻甚少。有研究表明，血清AG 升高是全因死亡的獨立和強有力的預測因子[18]。近期一項回顧性臨床研究顯示，與不穩定型心絞痛患者相比，AMI 患者AG 值明顯升高；AG水平不僅與院內心力衰竭程度呈正相關，而且是此類患者發生心功能損害的獨立預測因子[12]。而本研究對象與上述不同，為在ICU 住院的AMI 患者，通過探討入ICU 時不同水平AG 在預測此類患者短期預后的臨床價值，結果發現AG 預測AMI 患者90d全因死亡的AUC 為0.708，最佳cut-off 值為15.50 mmol/L。高AG 組30 和90 d 累積生存率較低AG組明顯降低（均P ＜0.05），且AG 增高（≥15.50 mmol/L）是AMI 患者30 和90 d 全因死亡的獨立危險因子。

本研究是一個大樣本臨床研究（1 563 例），隨訪時間相對較長（90 d），結果具有一定的可信度。但也存在一些不足之處：（1）它是一項回顧性的單中心臨床研究，且數據均來自國外AMI 患者；（2）該數據庫中并沒有提供AMI 患者Killip 分級具體信息。因此，未來需要更多前瞻性研究來進一步證實研究結論。

綜上所述，入ICU 時AG 升高與AMI 患者不良預后相關，AG 增高（≥15.50 mmol/L）是此類患者近期死亡的獨立危險因子，它可作為病情嚴重及不良臨床結局的重要預測指標。臨床工作人員應更加關注此類患者，以期盡早干預，改善其預后。