基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的腎嫌色細(xì)胞癌Nomogram生存預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

張繼方，唐佳雯，陳芳，任瑩

腎細(xì)胞癌是世界前十大常見惡性腫瘤之一，2022 年全球發(fā)病率3%～5%[1]。腎嫌色細(xì)胞癌（ChRCC）是僅次于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌的第三大腎細(xì)胞癌的病理類型，發(fā)病率占腎細(xì)胞癌的4%～10%[2]，其是來(lái)源于集合小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。2004 年起WHO 將其確定為一個(gè)獨(dú)立的腎細(xì)胞癌病理分型[3]。

ChRCC生物學(xué)行為較為惰性，雖然現(xiàn)有研究表明，相對(duì)于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌，ChRCC 患者的預(yù)后較好[4]。但同樣有研究指出，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及腔靜脈侵及等進(jìn)展表現(xiàn)的ChRCC 患者預(yù)后較差[5-6]。因此，對(duì)ChRCC 患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)、臨床治療中手術(shù)方式的選擇仍然是一個(gè)非常有價(jià)值的研究方向。本研究借助SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，利用其大規(guī)模人群數(shù)據(jù)完善的臨床病理和長(zhǎng)期的生存預(yù)后資料，通過(guò)分析ChRCC 的獨(dú)立預(yù)后影響因素，構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型，為臨床治療和患者的個(gè)體化管理提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)，簡(jiǎn)稱SEER數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在2004—2019 年病理組織學(xué)診斷為ChRCC，且原發(fā)腫瘤位置為腎臟；（2）具有完整的基本信息、臨床病理資料及明確生存時(shí)間的患者；（3）具有患者完整的治療信息，包括有無(wú)手術(shù)治療、有無(wú)行化學(xué)治療和放射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）聯(lián)合其他臟器原發(fā)癌癥的患者；（2）在治療后腎細(xì)胞癌在同側(cè)腎臟或另一側(cè)腎臟復(fù)發(fā)的患者；（3）僅記錄了臨床分級(jí)，如cT、cN、cM，而未記錄病理分級(jí)的患者。

1.2 方法 最終納入的患者以隨機(jī)數(shù)字分組法按照7∶3 分為訓(xùn)練人群和驗(yàn)證人群。提取研究變量，包括基本信息、臨床病理資料、治療以及生存信息。基本信息包括患者ID編碼、性別、年齡、人種及居住地類別等，臨床病理資料包括腫瘤側(cè)別、腫瘤大小、病理分期，治療信息包括有無(wú)手術(shù)治療、手術(shù)方式以及有無(wú)行化學(xué)治療和放射治療等，生存信息包括患者的生存時(shí)間和結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.6 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以M（范圍）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；單因素和多因素Cox 分析評(píng)估OS 的獨(dú)立預(yù)后影響因素；采用R 4.2.2 構(gòu)建3、5 年OS 的Nomogram 預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算c-指數(shù)（c-index），繪制校準(zhǔn)曲線。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本篩選數(shù)據(jù)結(jié)果 經(jīng)過(guò)篩選，共納入7 771例ChRCC 患者，隨訪時(shí)間為0 ～191 個(gè)月，3 年生存率為72.58%，5 年生存率為59.64%；按7∶3 比例隨機(jī)分為訓(xùn)練人群和驗(yàn)證人群，訓(xùn)練人群為5 439例，驗(yàn)證人群為2 332 例，兩組各變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 7 771 例ChRCC 患者的臨床病理特征

2.2 單因素與多因素Cox 分析 性別、年齡、人種、居住地、pT、pN、pM、腫瘤大小、手術(shù)方式、是否化療和是否放療是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 訓(xùn)練隊(duì)列患者預(yù)后的單因素及多因素分析

2.3 Nomogram 預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 在訓(xùn)練人群中將Cox多因素分析為預(yù)后獨(dú)立影響因素的變量用于構(gòu)建Nomogram 臨床預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)患者3 和5 年的生存率，見圖1。該臨床預(yù)測(cè)模型的c-index 為0.772（95%CI：0.756 ～0.788），生存率的校準(zhǔn)圖表明預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀測(cè)值一致性較好。

圖1 預(yù)測(cè)ChRCC 患者3、5 年OS 的Nomogram 列線圖

2.4 Nomogram 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 將用于上述已建立的Nomogram 臨床預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證人群中計(jì)算對(duì)應(yīng)的c 指數(shù)為0.782（95%CI：0.758 ～0.806），同時(shí)在驗(yàn)證人群生存率的校準(zhǔn)圖中，預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀測(cè)值有著更好的一致性。

3 討論

ChRCC 為腎細(xì)胞癌的一個(gè)少見亞型[2]，在臨床中偶爾會(huì)碰到，其診療方法和預(yù)后情況與常見腎癌亞型有一定差異。有30%～50%缺乏早期的臨床癥狀和體征，大多數(shù)患者在健康體檢或其他疾病檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)“肉眼血尿、腰痛及腹部腫塊”的三聯(lián)征[7]。CT 檢查是目前診斷腎細(xì)胞癌最可靠的影像學(xué)方法，ChRCC 的CT 多表現(xiàn)為腎區(qū)實(shí)性占位性腫塊，ChRCC 若無(wú)確切的影像學(xué)表現(xiàn)，則需依賴病理學(xué)檢查，借助特異的免疫組化標(biāo)記物，即高表達(dá)CK7、CD117，極少表達(dá)Vimentin來(lái)進(jìn)一步明確診斷[8]。

相比腎透明細(xì)胞癌，ChRCC 侵襲性較低，但仍有5%～10%的患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[6]，導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。眾所周知，TNM 分期系統(tǒng)是臨床評(píng)價(jià)各種惡性腫瘤的常用方法。然而，有研究提出在評(píng)估患者預(yù)后時(shí)僅依賴腫瘤的大小或侵及深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，會(huì)忽視臨床中其他可能對(duì)預(yù)后有一定影響的因素[9]。Nomogram 預(yù)測(cè)模型則可篩選并納入更多有意義的影響因素，與TNM分期體系相比在預(yù)后預(yù)測(cè)方面更具有優(yōu)勢(shì)[10]。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)納入7771 例ChRCC，通過(guò)多因素分析篩選出ChRCC患者11 個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，即性別、年齡、人種、居住地、pT、pN、pM、腫瘤大小、手術(shù)方式、是否行化療及放療，構(gòu)建Nomogram 生存預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)模型并驗(yàn)證效能，利用該模型預(yù)測(cè)患者的生存率，結(jié)果顯示其具有較好的準(zhǔn)確性和可靠性，能夠?yàn)檫M(jìn)一步指導(dǎo)患者的臨床治療提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示男性、中高齡、黑色人種及居住在農(nóng)村的患者生存預(yù)后情況較差，在臨床病理資料方面，pT3、pT4、pN1、pM1 期以及腫瘤直徑較大者的生存預(yù)后情況較差，這與腫瘤發(fā)生進(jìn)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。在治療方面，臨床中對(duì)ChRCC 患者手術(shù)范圍的選擇也有一定的討論。針對(duì)于局部腫瘤切除包括經(jīng)皮射頻、冷凍消融、微波治療和高強(qiáng)度聚焦超聲消融被一些研究認(rèn)為是RCC 手術(shù)治療的可行替代方案，適用于腫瘤體積小、具有多發(fā)性腫瘤遺傳傾向、孤立腎、雙側(cè)腎腫瘤、一般健康狀況不佳而不適合常規(guī)手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者[12]。然而也有研究表明，局部腫瘤切除的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于手術(shù)切除。對(duì)于T1a 期腫瘤體積較小（＜4 cm）且腫瘤局限于腎內(nèi)的患者，保留腎單位的部分腎切除手術(shù)具有更好的治療效果[13]。而且這些接受腎部分切除的患者的長(zhǎng)期生存率與接受根治性腎切除術(shù)的患者相似，這可能與對(duì)患者腎臟功能的損傷較少，進(jìn)而降低了慢性腎臟疾病及心血管疾病的發(fā)病率有關(guān)[14]。在保證最終手術(shù)標(biāo)本切緣陰性的前提下，對(duì)于T1b、T2 期甚至部分T3 期腫瘤，也可考慮行保留腎單位的部分腎切除手術(shù)。而對(duì)于腫瘤體積較大且惡性度高的患者首選完整性或根治性手術(shù)切除方式[13]。本研究結(jié)果表明接受部分腎切除的患者整體預(yù)后更好，其次為完整腎切除或根治性切除治療，而未手術(shù)或局部腫瘤切除術(shù)的患者的預(yù)后較差。對(duì)患者個(gè)體化臨床手術(shù)治療方案提供一定的參考價(jià)值。

對(duì)于臨床輔助治療方面，ChRCC是一種對(duì)常規(guī)化療與放療耐受的腫瘤，輔助放化療主要用于晚期腎細(xì)胞癌患者的姑息治療，如對(duì)局部瘤床復(fù)發(fā)、區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨骼、腦或肺轉(zhuǎn)移患者做姑息放療，以提高患者的生存質(zhì)量[15]。本研究結(jié)果表明，術(shù)前或術(shù)后接受化療和放療對(duì)ChRCC 并未有較好的預(yù)后，甚至預(yù)后更差。關(guān)于放化療的數(shù)據(jù)記錄較少，還需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究相關(guān)內(nèi)容。另外，ChRCC存在一些分子遺傳學(xué)改變，如Y1、2、6、10、13、17、21號(hào)染色體的丟失，以及TP53、PTEN、TERT基因的改變。關(guān)于ChRCC 術(shù)后的靶向治療還需要更多大樣本的研究，這也是一個(gè)臨床治療工作中值得深入探討的方向。