非布司他聯合非諾貝特治療痛風患者的臨床療效及對炎癥因子的影響

鄧敏，廖黔華，陳彩霞，陳曉鋌，馮程娟，鄭海林，潘春桃

廣東省茂名市中醫院，廣東茂名 525000

痛風是單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性關節病范疇[1-3]。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）是尿酸生成途徑中最重要的催化酶，非布司他通過抑制XO活性，減少尿酸的產生，從而降低血尿酸水平，減少痛風發作，消除痛風石[4]。但非布司他治療痛風的療效有限，有研究提示，即使延長非布司他治療至5年，尿酸達標率為93%，痛風石消除比例為69%，仍有部分患者未能獲得滿意療效[5]。所以，目前需要能夠增強治療痛風療效的藥物。非諾貝特有顯著降低高脂血癥患者血漿三酰甘油（triacylglycerol, TG）、降低血漿總膽固醇（total cholesterol, TC）及升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein choles‐terol, HDL-C）等調脂作用，兼具降尿酸、抗凝、促纖溶、抗動脈硬化、改善胰島素抵抗等作用[6-8]。本研究選取2021年6月—2022年5月茂名市中醫院收治的90例痛風患者為研究對象，通過非布司他聯合非諾貝特治療痛風患者的臨床療效及其對炎癥因子的影響，評估非布司他聯合非諾貝特的可行性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的90例痛風患者為研究對象，以隨機數表法分為低劑量研究組、高劑量研究組及對照組，每組30例。對照組男28例，女2例；年齡30~52歲，平均（42.5±1.8）歲。低劑量研究組男29例，女1例；年齡31~54歲，平均（43.2±1.7）歲。高劑量研究組男28例，女2例；年齡32~53歲，平均（42.8±1.4）歲。3組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡在18~70周歲；符合痛風（2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟痛風分類標準）的診斷標準[7]，且經飲食控制后血尿酸水平≥480 μmol/L；自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：繼發性高尿酸血癥者；肝功能異常，谷草轉氨酶（aspartate transaminase, AST）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase, ALT）為正常值上限1.5倍以上者；估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）eGFR<30 mL/min者；血白細胞<4.0×109/L，或有其他血液系統疾病者；合并嚴重心肺疾病及其他研究者認為不適宜入組者；2周內使用過降尿酸治療藥物者；受試期間需合并使用影響血尿酸水平的藥物者；過敏體質或對試驗藥物有過敏史者；孕婦、準備妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

對照組、低劑量研究組和高劑量研究組，均與食物同口服非布司他（國藥準字H20130058；規格：40 mg×7片×2板），其中對照組口服非布司他40 mg/次、1次/d，并口服淀粉制備的安慰劑。低劑量研究組口服非布司他40 mg/次+非諾貝特200 mg/次（國藥準字H20181239；規格：0.1 g×10片×2板），1次/d。高劑量研究組口服非布司他80 mg/d+非諾貝特200 mg/次。3組均連續治療6個月。

1.4 觀察指標

療效指標：分別于治療前及治療1、3、6個月檢測血清尿酸水平，記錄血尿酸達標率，C-反應蛋白、血沉以及視覺模擬量表（Visual Analogue Scale,VAS）評分。VAS評分：總分0~10分，0分為無痛；<3分為有輕微的疼痛，患者能忍受；4~<7分為疼痛影響睡眠，尚能忍受；7~10分為患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍。

不良事件：皮疹、血脂異常、血糖異常、白細胞減少和肝腎功能異常。

血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平測定方法：早晨空腹采血，使用無抗凝試管采集肘靜脈血3 mL，采用流式細胞術對血清TNF-a和IL-6水平進行測定。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例數（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床療效指標比較

治療1、3、6個月，高劑量研究組、低劑量研究組的血尿酸、血沉水平均優于對照組，且高劑量研究組優于低劑量研究組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 3組患者臨床療效指標比較

2.2 3組患者不良反應發生率比較

3組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 3組患者不良反應發生率比較

2.3 3組患者治療前后IL-6水平比較

3組的IL-6水平隨著治療時間的延長而下降，且在治療6個月后，高劑量研究組、低劑量研究組的IL-6水平均低于對照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后IL-6水平比較[(±s)，pg/mL]

表3 3組患者治療前后IL-6水平比較[(±s)，pg/mL]

組別對照組（n=30）低劑量研究組（n=30）高劑量研究組（n=30）F值P值治療前8.06±3.25 7.64±3.58 8.20±3.22 0.227 0.798治療1個月6.68±3.35 6.06±2.81 6.52±2.49 0.368 0.693治療2個月5.58±3.26 5.10±3.51 4.94±2.65 0.333 0.718治療3個月4.72±2.68 4.31±2.62 3.73±2.25 1.165 0.317治療4個月4.10±2.54 3.52±2.65 3.01±2.28 1.434 0.244治療5個月3.67±2.38 3.01±2.05 2.59±1.46 2.223 0.114治療6個月3.47±2.35 2.65±1.84 2.20±1.56 3.290 0.042

2.4 3組患者治療前后TNF-α水平比較

3組的TNF-α水平隨著治療時間的延長均下降，且在治療6個月后，高劑量研究組、低劑量研究組的TNF-α水平均低于對照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 3組患者治療前后TNF-α水平比較[(±s)，pg/mL]

表4 3組患者治療前后TNF-α水平比較[(±s)，pg/mL]

組別對照組（n=30）低劑量研究組（n=30）高劑量研究組（n=30）F值P值治療前8.05±3.69 8.31±3.58 8.56±2.89 0.168 0.845治療1個月6.64±3.54 6.62±2.54 6.51±2.59 0.017 0.983治療2個月5.44±2.49 5.32±2.75 4.94±2.68 0.293 0.747治療3個月4.61±2.46 4.08±2.58 3.80±2.42 0.820 0.444治療4個月3.65±2.72 3.22±1.86 2.90±2.72 0.698 0.500治療5個月3.16±2.05 2.68±1.82 2.02±2.28 2.319 0.104治療6個月2.91±1.55 2.30±2.05 1.64±1.52 4.073 0.020

3 討論

痛風的發病機制涉及到遺傳和環境因素之間復雜的相互作用[9]，痛風的患病率在20世紀穩步上升，可能是由于人口年齡結構的變化和代謝綜合征及其相關疾病的患病率增長。然而，痛風的患病率在高收入國家似乎已趨于穩定[10-11]。但目前治療痛風的藥物仍存在療效有限的問題，部分患者接受最大劑量別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆治療后血尿酸仍未能達標[12-13]。

高尿酸血癥與痛風患者中67%合并脂代謝紊亂，非諾貝特通過對腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白1、腎近端小管尿酸重吸收的抑制，從而促進腎臟尿酸排泄[14]。高尿酸血癥與痛風常合并高血壓、脂代謝紊亂和糖尿病等，這些疾病之間相互影響、存在因果，因此，堅持“綜合治療”的原則[15]，選擇伴有降尿酸作用的藥物、避免使尿酸升高的藥物。以上研究提示可聯合非布司他和非諾貝特治療痛風患者。

本研究結果顯示，高劑量研究組患者的血尿酸水平、血尿酸達標率、VAS評分、C-反應蛋白含量和血沉水平在治療6個月后分別為（260.23±85.01）μmoL/L、76.67%、（34.71±8.97）分、（5.64±4.23）mg/L和（7.39±4.54）mm/h，均優于對照組（P<0.05），與段嘯軒[9]學者的研究結果一致，觀察組患者的血尿酸水平（260.23±85.01）μmoL/L、血尿酸達標率76.67%、VAS評分（34.71±8.97）分、C-反應蛋白含量（5.64±4.23）mg/L和血沉水平（7.39±4.54）mm/h在治療6個月后均優于對照組的（310.01±75.35）μmoL/L、50%、（51.72±10.57）分、（9.15±3.21）mg/L、（13.21±3.15）mm/h（P<0.05）。3組患者患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。對照組、低劑量研究組和高劑量研究組患者的炎癥因子IL-6、TNFα水平隨著治療時間的延長而下降，且在治療6個月后，高劑量研究組、低劑量研究組的IL-6、TNF-α水平均低于對照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組（P<0.05）。分析原因為：高劑量研究組在提高療效方面均明顯優于低劑量研究組和對照組。

綜上所述，在痛風的治療過程中，高劑量非布司他聯合非諾貝特有一定的優越性和發展潛力，而且患者認可度高，是一種合適的治療方法，具有廣泛的社會效益。