口腔微生態與人類疾病發生的研究

陳馨怡，姚運海，張涵清

1.蘇州大學蘇州醫學院口腔醫學系，江蘇蘇州 215006；2.蘇州大學附屬第一醫院感染科，江蘇蘇州 215006；3.常州市武進中醫醫院口腔科，江蘇常州 213161

隨著口腔感染研究越來越多，很多研究者認為口腔微生態會影響宿主多種系統性疾病的發生。隨著口腔微生態研究的發展，口腔微生態與人類慢性疾病之間的關系也被證實。因此，口腔微生態可以直接反映人類是否健康，同時也可用于預測疾病風險，反映治療效果。口腔的定植微生物接近千種[1]，是人體最重要、最復雜的微生物群落之一，近幾十年的研究發現口腔微生態與很多人類系統性疾病存在一定的關聯，特別是與腫瘤的發展，如人乳頭瘤病毒在口腔癌中的作用[2]，幽門螺旋桿菌在癌癥中的作用等[3]，都充分說明了細菌在腫瘤發生中的作用。越來越多的證據支持系統性疾病的發生與口腔微生態有直接關系[4]，這種聯系歸因于口腔微生態可能影響炎癥微環境的能力，排除了身體活動等不利的因素后，口腔狀態問題與機體不健康密切相關。因此口腔微生態與系統性疾病的臨床研究已成為前沿熱點。在此，主要從口腔微生態與癌癥、心血管疾病、糖尿病和類風濕關節炎4個關系的進展進行闡述。

1 口腔微生態與癌癥

口腔微生態與腫瘤的增殖、侵襲和轉移密不可分[5-6]，口腔癌在整個惡性腫瘤中排名第六，口腔微生態中的牙齦炎桿菌、牙皰疹病毒和白色念珠菌等都與口腔癌的發生有關系[7]。有研究將口腔癌的癌變組織與健康人的牙齦組織進行分析，發現牙齦炎桿菌在口腔癌患者的癌變組織中顯著升高[8]，又有研究利用高通量測序技術對口腔癌患者唾液中的口腔微生態進行了評估，發現細菌的多樣性和相對豐度都有明顯的變化[9]，且具有較高的特異性和敏感性，可作為口腔癌的診斷標記物。食管癌是世界上最常見的癌癥之一，不良的口腔衛生是食管癌的風險因素之一。有報道稱牙周炎患者的食管癌比例顯著高于非牙周炎患者[10]，但是相關性的機制目前尚不清楚。Narikiyo M等[11]在食管癌患者的組織中發現T.denticola，但在健康人的組織中未發現。同時有研究對食管癌和健康人的唾液樣本進行高通量測序發現，食管癌患者的唾液樣本中微生物物種多樣性降低，棒狀桿菌和鏈球菌的豐度較健康人的豐度明顯降低，說明口腔微生態可以直接反映食管癌患者的微生物群落的變化，可有助于食管癌的診斷[12]。一項回顧性的研究比較了139 805例牙周炎患者和75 085例無牙周炎患者的胰腺癌發生率，發現牙周炎患者的發病率更高[13]。通過一項108例癌癥患者的唾液高通量測序技術的驗證，發現牙齦桿菌的檢出率較高，還發現擬桿菌和顆粒菌較常見，但奈瑟菌、鏈球菌、棒狀桿菌和芽孢桿菌的相對含量較少[14]。

2 口腔微生態與心血管疾病

心血管疾病是指發生在心臟和血管循環系統的疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、心內膜炎和心肌梗死[15]。動脈粥樣硬化是冠心病的一個病理過程。通過多項研究、病例分析和流行病學的調研發現，牙周炎是心血管疾病的重要危險因素，牙周炎患者的牙齦上皮一旦破裂，極易導致口腔菌進入到血液循環系統中，引起菌血癥[16]。有研究發現將牙齦炎桿菌接種到小鼠的口腔中，可導致擬桿菌的豐度增加，厚壁菌門豐度減少，這可能與內毒素血癥和全身炎癥反應密切相關[17]。也有研究發現，患者的牙周炎得到控制后，動脈粥樣硬化的發展也可以相應得到控制，同時口腔感染引起的C反應蛋白升高與動脈粥樣硬化的發生有重要聯系[18]。另外，口腔中的乳酸桿菌和鏈球菌與感染性心內膜炎的發生也存在一定的聯系，如血鏈球菌是牙菌斑的早期定植菌，在心內膜炎患者體內檢出率最高[19]，同時在心內膜炎的動物模型研究中，戈登氏菌的毒力因子顯著增加，表明口腔細菌的毒力因子可能與心內膜炎的感染過程有關[20]。

3 口腔微生態與糖尿病

糖尿病是一種常見的內分泌和代謝疾病，由胰島素的缺乏、胰島功能受損和胰島素生物作用受損引起[21]。血糖控制不佳的糖尿病是牙周炎疾病的危險因素，目前牙周炎是糖尿病的第六大并發癥[22]，與非糖尿病患者相比，患慢性牙周炎的風險增加了2~3倍[23]。糖尿病的病情變化會導致牙周炎患者的病情也發生相應的變化，因此，牙周炎的有效控制對血糖的控制有著舉足輕重的作用。牙周炎患者牙周袋中的口腔微生態與人體免疫系統有復雜的相互作用，也會導致持續的慢性炎癥，與非糖尿病的牙周炎患者相比，其齦下微生物群落結構發生了顯著的變化，出現了多種細菌的差異富集。口腔微生態也可以通過調節全身的免疫平衡影響糖尿病的發生和發展[24]，通過刺激局部牙周組織的免疫反應，產生大量的細胞因子。同樣在動物實驗中得到了印證，牙周炎引起的菌群失調是可以通過適應性免疫反應促進高脂飲食小鼠胰島素抵抗的發生。

4 口腔微生態與類風濕關節炎

類風濕關節炎是一種自身免疫性疾病[25]，類風濕關節炎患者的牙周炎發病率較高，通常會伴有較為嚴重的牙周炎。當牙周炎治療有效時，類風濕性關節炎也會控制，有研究者在人類白細胞抗原HLA-DRB1等位基因與吸煙研究與IL-1、TNF-α和基質金屬蛋白酶介導的慢性炎性和骨吸收研究中，發現兩者有相似的病理表現，這種情況可能是由于類風濕關節炎和牙周炎具有相似的免疫炎癥反應，因此間接推測口腔微生態發生改變可能參與類風濕關節炎的整個病理過程[26]。一項通過構建的診斷模型，調研了社區志愿者的腸道、菌斑和唾液樣本信息，結論說明口腔微生態在健康人和有類風濕關節炎患者中存在顯著差異，而且會影響類風濕關節炎的發展和預后[27]，因此口腔微生態可作為類風濕關節炎疾病發展和預后的診斷標準。

5 結論與展望

隨著近幾年技術和研究的不斷發展，口腔微生態與人類健康和疾病的平衡之間的關系越來越清晰，使我們更加快速全面地認識口腔微生態的結構和組成。由于人體本身存在一個龐大的微生物群體，也是一個龐大的微生態體系，一旦微生態結構打亂，就會直接威脅到人體健康。微生物存在于人體的開放系統中，與腸道微生態相比較，口腔微生態目前的研究處于起始的階段，主要研究集中在尋找不同的人群微生物群落組成，查找不同的生物標記物，很少有研究深入了解群落的功能以及宿主的遺傳因素、生活方式等對口腔微生態的影響，導致人們對口腔微生態的了解不全面。隨著宏基因組和宏轉錄組技術的崛起，口腔微生態已經從單一菌株的研究轉變為高通量微生物與系統性疾病之間的關系。因此維持和調節口腔微生態的平衡，不僅對口腔疾病極為關鍵，還對其他一些系統性疾病的預防和治療具有重要意義。